複發性流產是否可能導致抗磷脂綜合徵？

　　原發性抗磷脂綜合症
　　【概述】
　　抗磷脂綜合症，是一種非炎症性自身免疫病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成、習慣性流產和血小板減少等症狀為表現，血清中存在抗磷脂抗體，上述症狀可以單獨或多個共同存在。
　　APS可分為原發性抗磷脂綜合症，和繼發性抗磷脂綜合症，抗磷脂綜合症的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關。多見於年輕人，男女發病比率為1：9，女性中位年齡為30歲。抗磷脂綜合症多見於系統性紅斑狼瘡或類風溼關節炎等自身免疫病。此外，還有一種少見的惡性抗磷脂綜合徵，表現為短期內進行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。
　　【臨床表現】
　　1、動、靜脈血栓形成
　　APS血栓形成的臨床表現取決於受累血管的種類、部位和大小，可以表現為單一或多個血管累及。APS的靜脈血栓形成比動脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最常見，此外還可見於腎臟、肝臟和視網膜。動脈血栓多見於腦部及上肢，還可累及腎臟、腸繫膜及冠狀動脈等部位。肢體靜脈血栓形成可致局部水腫，肢體動脈血栓會引起缺血性壞疽，年輕人發生中風或心肌梗死應排除PAPS可能。
　　2、產科
　　胎盤血管的血栓導致胎盤功能不全，可引起習慣性流產、胎兒宮內窘迫、宮內發育遲滯或死亡。典型的APS流產常發生於妊娠10周以後，但亦可發生得更早，這與抗心磷脂抗體（aCL）的滴度無關。APS孕婦可發生嚴重的併發症，早期可發生先兆子癇及HELLP綜合症。
　　3、血小板減少
　　血小板減少是APS的另一重要表現。
　　4、其他
　　80％的病人有網狀青斑，心臟瓣膜病變是後出現的臨床表現，嚴重的需要做瓣膜置換術。此外可有神經精神症狀，包括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、格林-巴利綜合徵、一過性球麻痺等，缺血性骨壞死極少見。
　　表1 APS的血栓臨床表現
　　累及血管
　　臨床表現
　　靜脈
　　肢體
　　深靜脈血栓
　　腦
　　腦靜脈竇血栓
　　肝臟
　　小靜脈
　　肝腫大；轉氨酶升高
　　大靜脈
　　Budd-Chaiari綜合徵
　　腎臟
　　腎靜脈血栓
　　腎上腺
　　中央？靜脈血栓；出血、梗死，Addison’s病
　　肺
　　肺血管栓塞；肺動脈高壓
　　大靜脈
　　上/下腔靜脈血栓
　　皮膚
　　網狀青紫；
　　眼
　　視網膜靜脈血栓
　　動脈
　　肢體
　　缺血性壞死
　　腦
　　大血管
　　中風；短暫性腦缺血發作；Sneddon’s綜合徵
　　小血管
　　急性缺血性腦病；多發性腦梗死性痴呆
　　心臟
　　大血管
　　心肌梗死；靜脈搭橋後再狹窄
　　小血管
　　急性
　　循環衰竭；心臟停搏
　　慢性
　　心肌肥厚；心律失常；心動過緩
　　腎臟
　　大血管
　　腎動脈血栓；腎梗死
　　小血管
　　腎血栓性微血管病
　　肝臟
　　肝梗死
　　主動脈
　　主動脈弓
　　主動脈弓綜合徵
　　腹主動脈
　　附壁血栓
　　皮膚
　　指端壞疽
　　眼
　　視網膜動脈和小動脈血栓
　　【實驗室檢查】
　　1、aPL的血清學檢查
　　（1）狼瘡抗凝物(LA)
　　LA是一種IgG/IgM型免疫球蛋白，作用於凝血酶原複合物（Xa、Ⅴa、Ca2+、及磷脂）以及Tenase複合體（因子Ⅸa、Ⅷa、Ca及磷脂），在體外能延長磷脂依賴的凝血試驗的時間？。因此檢測LA是一種功能試驗，有凝血酶原時間（PT）、激活的部分凝血活酶時間（APTT）、白陶土凝集時間（KCT）和蛇毒試驗（dRVVT）。其中以KCT和dRVVT較敏感。
　　（2）aCL
　　目前標準化的檢測是用酶聯免疫吸附（ELISA）法，持續中高滴度的IgG/IgM型aCL與血栓密切相關，IgG型aCL與中晚期流產相關。aCL分為兩類，一類是非b2-GP1依賴性抗體，多見於感染性疾病；另外一類是b2-GP1依賴性抗體，多見於自身免疫病。
　　（3）抗b2-GPⅠ抗體
　　抗b2-GP1抗體具有LA活性，用ELISA法檢測，與血栓的相關性比aCL強，假陽性低，診斷PAPS的敏感性與aCL相仿。一般認為，抗b2-GPⅠ抗體比1988年Asherson提出的抗心磷脂抗體特異性高，故有中、高滴度抗b2-GPⅠ抗體陽性的病人應高度警惕PAPS。
　　（4）其他
　　如血、尿常規、血沉、腎功能和肌酐清除率等生化檢查，此外抗核抗體、抗可溶性核抗原（ENA）抗體和其他自身抗體檢查排除別的結締組織病。
　　2、其它檢查
　　（1）超聲檢查
　　血管多普勒超聲有助於外周動靜脈血栓的診斷；M型超聲、切面超聲則有助於心瓣膜結構和贅生物的檢測；B超還可監測妊娠中晚期胎盤功能和胎兒狀況。
　　（2）影像學檢查
　　影像學檢查對血栓評估最有意義，動靜脈血管造影可顯示阻塞部位，MRI有助於明確血栓大小和梗死灶範圍。
　　（3）組織活檢
　　皮膚、胎盤和其它組織活檢表現為血管內栓塞形成，一般無淋巴細胞或白細胞浸潤，同樣腎活檢也表現為腎小球和小動脈的微血栓形成。
　　【診斷要點】
　　PAPS的診斷主要依靠臨床表現和實驗室檢查，還必須排除其它自身免疫病和感染、腫瘤等疾病引起的血栓。至今國際上無統一的診斷標準。
　　1、診斷標準
　　目前診斷PAPS最新分類標準見表2。
　　表2 表2抗磷脂綜合徵的初步分類標準a
　　臨床表現
　　1、血管栓塞
　　a)發生在任何組織或器官的一次或一次以上的動脈、靜脈或小血管栓塞，及
　　b) 除淺表靜脈栓塞之外的由造影、多普勒超聲或組織病理學證實的栓塞，及
　　c)經組織病理學證實有血管栓塞，但無明顯的血管壁炎症。
　　2、病態妊娠
　　a)一次或多次無法解釋的，經超聲或直接胎兒檢查證實的形態正常胎兒於懷孕十週或超過十週時胎死宮內，
　　b)一次或多次形態正常胎兒於懷孕34周或不足34周時因嚴重的先兆子癇或嚴重的胎盤功能不全而早產，或
　　c)三次或三次以上連續的在懷孕十週之內發生無法解釋的自發流產，除外母親在解剖和內分泌的異常及父母親染色體方面的原因。
　　實驗室標準
　　a)至少間隔六週的兩次或兩次以上發現血中存在中等或高滴度的IgG型和／或IgM型抗心磷脂抗體（ELISA法檢測出β2GP1依賴型抗心磷脂抗體），或
　　b)至少間隔六週的兩次或兩次以上發現血漿中存在狼瘡抗凝物（檢驗根據“國際血栓與止血協會”指南進行）。
　　a確診APS至少需同時存在一條臨床標準和一條實驗室標準。
　　2、鑑別診斷：
　　單從臨床表現或實驗室檢查很難確診PAPS。一個有中高滴度aCL或LA陽性的患者，並有以下情況應考慮PAPS可能：①無法解釋的動脈或靜脈血栓；②發生在不常見部位的血栓（如腎或腎上腺）；③年輕人發生的血栓；④反覆發生的血栓；⑤反覆發作的血小板減少；⑥發生在妊娠中晚期的流產。靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症、血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合徵、陣發性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關的血栓等疾病相鑑別。動脈血栓需與高脂血症、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑑別。
　　需要注意的是aPL的出現並不一定發生血栓，約12％的正常人中可以出現IgG或IgM類aCL抗體陽性。梅毒和AIDS、Lyme病、傳染性單核細胞增多症、結核等疾病分別有93％、39％、20％、20％的抗磷脂抗體陽性率。一些藥物如酚噻嗪，普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯達嗪、苯妥英鈉、奎寧, 普耐洛爾和口服避孕藥也可以誘導出aPL；另外，有一些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出現aCL或抗b2-GPⅠ抗體陽性。
　　【治療方案及原則】
　　1、一般原則
　　對PAPS的治療主要是對症處理、防止血栓和流產再發生。一般不需用激素或免疫抑制劑治療，除非對SAPS，如SLE或伴有嚴重血小板減少（<50×109/L）,h或溶血性貧血等特殊情況。抗凝治療主要應用於aPL陽性伴有血栓患者，或抗體陽性又有反覆流產史的孕婦。對無症狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。（詳見表3）
　　表3  APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案
　　臨床情況
　　治療
　　無症狀
　　不治療，或ASA 75mg/d
　　可疑血栓
　　ASA 75mg/d
　　反覆靜脈血栓
　　華法令，INR 2.0~3.0，無限期
　　動脈血栓
　　INR 3.0，無限期
　　初次妊娠
　　不治療，或ASA 75mg/d
　　單次流產，<10周< span="">
　　不治療，或ASA 75mg/d
　　反覆流產，或10周以後流產，無血栓
　　妊娠全過程及產後6~12周小劑量肝素（5000IU,2次/d）
　　反覆流產，或10周以後流產，血栓形成
　　妊娠全過程肝素治療，產後用華法令
　　網狀青斑
　　不治療，或ASA 75mg/d
　　血小板>50×109/L
　　不治療
　　血小板<50×109/L
　　強的松1~2mg/kg
　　2、常用的抗凝藥物
　　（1）肝素及低分子量肝素
　　肝素是未分層？的混合物，分子量在3,000~57,000之間，低分子量肝素(LMWH)是指用化學和酶學方法將肝素裂解並提純的一組分子量在4,000~6,000的葡胺糖。LMWH與肝素相比有以下特點：①半衰期長，肝素為1小時（0.4~2.5小時），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用強，而抗凝作用弱；③對血小板作用小；④不易引起骨質疏鬆。
　　肝素每支12,500IU(100mg)，近年來肝素用量趨小劑量化，成人每日用量<15,000iu，臨床上靜脈或皮下注射使用。lmwh可以皮下注射，劑量為2,500~3,000iu，一般每日一次；劑量較大時亦可每12小時一次。< span="">
　　監測肝素治療的實驗室指標，通常用APTT，使肝素劑量控制在正常對照的1.5~2.0倍為宜。肝素過量引起出血，可以用魚精蛋白中和，1mg魚精蛋白可中和100IU肝素，魚精蛋白宜緩慢滴注。
　　（2）華法令
　　華法令的抗凝機制是抑制維生素K依賴的凝血因子的合成，因此由華法令過量引起的出血，可以用維生素K拮抗治療。本藥有致畸作用，孕婦禁忌。本藥半衰期是33小時，一般要服12~24小時才能起作用，要從小劑量逐漸增加，初期給2.5~5mg/d，維持量因人而異，一般小於7.5~10mg/d，平均4~6mg/d。
　　華法令用PT監測，用國際標準化比率（international normalized ratio，INR）評估。INR=患者PT/標準PT，如INR>3.0出血風險加大，INR>5出血風險極大。
　　（3）抗血小板藥
　　抗血小板藥物能抑制血小板粘附、聚集和釋放功能，防止和抑制血栓形成。可以選用①阿司匹林（ASA）抑制TXA2的產生，用法50~300mg/d，或磺吡酮0.2，3次/d；②雙嘧達莫抑制Ca2+活性，增高血小板內cAMP的濃度，可與ASA合用，用法25~50mg，3次/d；③噻氯匹定通過ADP受體抑制血小板和纖維蛋白原連接，用法0.25，1~2次/d；④芬氟咪唑抑制TXA2合成酶，用法50mg，2次/d。
　　（4）羥基氯喹
　　可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保護aPL病人不發生血栓。副作用有頭昏、肝功能損害，心臟傳導系統抑制、眼底藥物沉著等,但副作用比氯喹輕，發生率低。用法0.2~0.4/d。
　　3、急性期治療
　　急性期血栓可行取栓術，靜脈血栓在72小時內手術，動脈血栓在8~12小時內行取栓術或血管旁路術。有手術禁忌者，可以溶栓，國內常用的藥物有尿激酶、鏈激酶，溶栓後用肝素或華法令抗凝治療。但是臨床經驗提示溶栓藥物是無助的，因為很快能發生再栓塞。
　　4、慢性期治療
　　在慢性期以口服抗凝治療為主，長期抗凝治療會降低血栓的複發率，但亦會增加出血機會，應特別注意。抗凝治療應監測INR，對動脈血栓應控制在2.5~3.0，靜脈血栓則宜在2.0~3.0。一般認為對經良好抗凝治療仍有血栓發生的患者，可試用羥基氯喹。
　　5、妊娠期治療
　　APS孕婦應按以下情況處理：⑴既往無流產史，或妊娠前10周發生的流產；通常以小劑量ASA治療；⑵既往有妊娠10周後流產病史，在確認妊娠後，皮下注射肝素5,000IU，每天2次，直至分娩前停用；⑶既往有血栓史，在妊娠前就開始用肝素或低分子肝素抗凝治療，在妊娠期不用華法令；⑷產後治療，由於產後前3個月發生血栓的風險極大，故產後應該繼續抗凝治療6~12周；如果可能，在產後2~3周內可以把肝素改用為華法令。
　　6、血小板減少的治療
　　對血小板>50×109的輕度血小板減少而不合並血栓的病人，可以觀察；對有血栓而血小板<100×109病人要謹慎抗凝治療；血小板<5×109禁止抗凝，可以用強的松1~2mg/kg/d，大劑量靜脈丙球注射，400mg/kg，待血小板上升後抗凝治療。
　　7、惡性抗磷脂抗體綜合徵
　　本綜合徵常是驟然起病，一般主張抗凝並同時使用較大劑量激素，必要時聯合使用血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。