β-受体阻滞剂适应症选择中的误区

　　β受体阻滞剂是临床中应用非常广泛的一大类药物，具有广泛的适应症，在高血压、心律失常、冠心病、心力衰竭等疾病的治疗中发挥着重要的作用。但是在老年患者中，由于种种顾虑，其在整体人群中的使用率偏低，同时与国外指南推荐相比，其应用剂量也偏低。在2006年一项我国基层内科医师问卷调查中显示，在慢性心衰患者中β受体阻滞剂使用率仅有40.0％，达到目标剂量的仅为1.0％。在大型三甲医院的调查中显示，门诊心衰患者β受体阻滞剂使用率可达到77.5％，但也仅有2.5％达到了目标剂量。
　　我们先从一个具体病例开始，男性75岁，因急性冠脉综合征收入院，冠脉造影结果为三支血管病变，后行PCI治疗，植入2个支架。既往COPD病史10余年。查体：Bp 120/70mmHg，HR 90次/分，双肺底少许湿簟Ｐ慕绮淮螅募獠2/6级收缩期杂音，双下肢不肿。超声心动有节段性室壁运动异常，EF 40％。那么这个病人是否应该应用β受体阻滞剂呢？我们从下面的内容开始说起。
　　一、β受体阻滞剂的适应症
　　β受体阻滞剂是一大类的药物，大体上可以分为非选择性β受体阻滞剂和选择性β1受体阻滞剂。国内上市并广泛应用的主要有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、阿替洛尔、阿尔马尔等，静脉制剂目前只有短效的艾司洛尔。其适应症包括心绞痛、心肌梗死、房颤、心力衰竭、高血压、二尖瓣脱垂、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤（联用α受体阻滞剂）、偏头痛、青光眼、原发性震颤等，同时也应用于主动脉夹层、肥厚梗阻性心肌病、门静脉高压等。但应用最广泛的领域仍然是心血管系统疾病，包括冠心病、心力衰竭和高血压病。
　　二、β受体阻滞剂的绝对禁忌症主要包括以下3点：
　　1、Ⅱ度Ⅱ型及以上的房室传导阻滞，不包括束支传导阻滞；
　　2、支气管哮喘；
　　3、急性心衰发作者，尤其伴血压偏低，心源性休克的前期。
　　三、老年心脏病患者使用β受体阻滞剂的必要性
　　在心衰治疗中，β受体阻滞剂已经是标准治疗，推荐级别Ⅰ级A类证据。流行病学调查显示，在所有心衰患者中，超过50％是大于75岁的老年患者，因此在老年心脏病中更应广泛使用。MERIT-HF研究的亚组分析显示，在老年患者（75岁以上）应用β受体阻滞剂，降低死亡率，减少猝死发生率，减少再住院率，其临床获益与较年轻的患者结果一致。
　　在冠心病的治疗中，β受体阻滞剂可以减慢心率，减少心肌收缩力，降低血压，从而减少心肌耗氧量，同时不论是静息心率还是运动后心率都可以降低。研究显示在心梗后的患者应用可以减少30％的死亡率，但是对于慢性稳定性心绞痛的患者，改善预后的证据不是十分充分。因此在2012年美国ACCF/AHA关于慢性缺血性心脏病的诊断和治疗指南中指出，Ⅰ类推荐包括心梗后EF≤40％，心梗后左室功能正常建议应用3年，更长时间的应用并没有推荐。而对于其他类型的冠心病只是Ⅱb类的推荐。
　　对于高血压治疗，β受体阻滞剂可以明显的降低血压。但是其对于年轻患者、交感兴奋占主导的人群降压效果明显。对于老年高血压患者，钙离子拮抗剂、利尿剂降压效果更明显。同时在一些荟萃分析中显示，β受体阻滞剂在减少死亡率、降低心血管事件发生率等方面没有明显获益，虽然这些试验中多数是应用阿替洛尔等老的β受体阻滞剂。在老年高血压患者中，没有其他适应症，不推荐单独应用β受体阻滞剂治疗。在高血压联合治疗中，β受体阻滞剂联合利尿剂降压效果显著，可发挥协同作用。
　　四、临床医生在老年患者中使用β受体阻滞剂的顾虑
　　老年患者由于机体机能减低，同时合并多种疾病，临床医生应用β受体阻滞剂往往存在种种顾虑。首先是心率的问题，由于老年患者窦房结、房室结及心脏传导系统的退行性变，病态窦房结综合征的发生率相对高一些，所以临床医生常常担心用药后是否会出现心率过慢、心脏停搏及严重的传导阻滞，甚至阿斯综合征的发生。在CIBIS III研究中，入组了1010例轻中度心力衰竭的患者，都大于等于65岁，平均年龄为72岁，符合老年人群的定义。其治疗方案中比索洛尔靶剂量为10mg/日，观察中发现65％的患者可以达到10mg的靶剂量，82％的患者可以达到5mg及以上剂量，这说明老年患者药物耐受性超过预期的判断。COLA II研究也显示在大于70岁老年心衰患者中卡维地洛耐受性良好，总体耐受性高达80％，并且>80岁的患者耐受性仍达到76.8％。我们对149例80岁以上的高龄老年人进行动态心电图检查，发现其平均心率在68.9±8.4次/分，在正常心率范围内。实际上因为应用β受体阻滞剂引起严重的心动过缓、晕厥等需要住院治疗的，在临床中是很少遇到的。
　　早期的试验显示β受体阻滞剂的使用可能对糖脂代谢有不好的影响，例如增加新发糖尿病的发生率，加重血脂紊乱，掩盖低血糖症状。但是近期的研究显示，有血管扩张效果的卡维地洛对于血脂紊乱和胰岛素抵抗具有中性或正性作用。对于明确的Ⅰ型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂会掩盖低血糖效应，如震颤、心动过速，此时应该选用选择性β1受体阻滞剂。
　　对于COPD的患者，β受体阻滞剂不是禁忌症。COPD常常并存心衰或冠心病，流行病学调查显示COPD患者死亡原因有37％是由于心血管疾病，比例超过了呼吸功能衰竭。对于COPD合并冠心病患者，应用选择性β1受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔等，同样可以减少死亡率，有研究显示对于FEV1等肺功能指标相对安慰剂没有明显差别。但是有部分患者是COPD同时合并哮喘，有时临床上很难鉴别，因此应用时需从小剂量开始，上调剂量时需要更长的时间，并且需要监测呼吸困难症状的变化。
　　五、老年患者如何更好的应用β受体阻滞剂
　　所有患者对β受体阻滞剂药物的耐受性均存在个体差异，一般从小剂量开始，根据耐受情况逐步上调剂量。在老年慢性心衰患者中，尤其是心功能Ⅲ或Ⅳ级，其剂量的增加更加谨慎。在COPERNICUS研究中，卡维地洛从极小剂量3.125mg Bid开始，每2周增加一次剂量，直到达到目标剂量25mg Bid或可耐受的最大剂量，为临床用药提供了比较合理的方案。同时为避免心率的过度降低，需要提醒患者监测静息心率，即清晨醒来时的心率不应低于55 次/分。有些老年患者在应用小剂量β受体阻滞剂时，就出现严重的心动过缓或传导阻滞，其本身可能存在潜在的传导系统功能退化，如确实需应用β受体阻滞剂治疗，可考虑在安装心脏起搏器后再应用。
　　慢性心衰患者病情加重时，β受体阻滞剂仍可继续使用，首先应加大利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的用量，以稳定临床情况。如果心衰进一步恶化，可酌情减量或停用β受体阻滞剂，待临床情况稳定后再加量或继续使用。
　　长期接受β受体阻滞剂治疗的患者，其剂量需要及时调整，不能为达到目标剂量而增加剂量，发现心率过慢或血压偏低时可暂时减量进行观察，应避免突然停药，以免发生撤药综合征。我们的做法是首先将原剂量减半，2天以后心跳血压没有明显反跳时，如果需要的话，可将剂量进一步减半或已经是小剂量时彻底停药。实际上，在长期服用β受体阻滞剂的患者，出现严重的缓慢性心律失常或低血压，完全性停用β受体阻滞剂也是通常采取的措施，到目前为止也没有发现很严重的反跳现象。
　　最后回到前面的那个临床病例，这个老年患者有冠心病、心力衰竭（代偿期），心室率偏快，具有很强的β受体阻滞剂应用指征。长期的β受体阻滞剂治疗临床获益显著，能改善患者的预后，减少心血管事件。临床医生对于β受体阻滞剂要有更深的理解和体会，更广泛更准确的应用。