1.CCCDNA顽强地存在于肝细胞核中：乙肝病毒吸附在肝细胞膜上，HBV DNA在脱帽后进入肝细胞浆，并进一步进入肝细胞核，聚合酶修复正链DNA的裂解区，形成乙肝病毒的早期CCCDNA（共价闭环DNA）。CCCDNA的半衰期很长，可以随着肝细胞的分裂进入新的肝细胞，HBV继续侵入肝细胞，形成新的核内CCCDNA，增加CCCDNA库。到目前为止，还没有直接抗CCCDNA的药物。现有的抗病毒药物主要作用于CCCDNA以下的复制阶段。虽然有报道称一些药物可以减少CCCDNA，但其作用大多是间接的。因此，在乙肝病毒复制的模板被清除之前，很难治愈慢性乙肝。最近有报道称，当少数慢性乙肝患者的HBsAg被清除后，血清中检测不到HBV DNA，肝组织的炎症也消失了，但37%的乙肝康复者的肝组织中仍有低水平的CCCDNA表达，说明CCCDNA仍在持续。目前的治疗只能抑制病毒复制，减少肝脏损伤，促进修复，改善肝功能。
2.HBV的基因型：根据HBV的全基因核苷酸序列杂合度≥8%，或S基因区核苷酸序列杂合度≥4%，HBV可分为8个基因型。在中国，主要是B型和C型，C型多于B型，这两型对目前抗乙肝病毒的效果比其他型差。据统计，这两种类型比其他类型更差，C型比B型更差。据统计，C型的肝组织损伤比B型更多；前C型和C型启动子的突变更多；对抗病毒药物的反应更差；预后也更差。这就是为什么据说在中国和亚洲的乙型肝炎比其他地区更难治疗。
3.HBeAg阴性的慢性乙型肝炎在逐年增加：目前，慢性乙型肝炎可分为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。据报道，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎约占中国大陆慢性乙型肝炎的21%，主要原因是HBV利用自身的逆转录酶和聚合酶进行复制，但这种酶缺乏自我纠正作用，复制过程中的年核苷酸替代率高达2.1x10-4/nt。除优势病毒株外，患者体内还存在许多准种，当机体免疫系统对自身感染的 当机体免疫系统对HBV的野生株（自然株）产生强烈的特异性免疫反应时，HBV的野生株被抑制，而变异株则可逃避已形成的抗病毒免疫力，逐渐从劣势株变成优势株，机体也会对高滴度的变异株产生免疫反应，清除病毒，导致肝脏再次受损。在自然条件下，常见前C基因和C启动子突变，不能复制HBeAg，但仍能复制C抗原，故发生HBeAg阴性，而HBV DNA仍在明显复制，成为HBeAg阴性的慢性乙肝。由于HBV DNA基因B型和C型，都容易发生前C基因和C启动子突变，其中C型比B型更容易发生，因此，在我国慢性乙型肝炎中，HBeAg阴性和抗-HBe阳性，HBV DNA仍明显复制的约占1/5，成为慢乙型肝炎，这种类型的肝炎时间长，导致重症肝炎和肝硬化发生率较高，治疗难度较大，给临床治疗带来困难。
4.人类对HBV感染的免疫耐受：母婴传播和儿童早期的HBV感染常引起人类免疫系统对HBV的免疫耐受和部分耐受，难以激活机体对HBV的特异性免疫力来清除病毒。据估计，现有的HBV感染者中约有40%属于这种类型，在成年后逐渐进入免疫清除期，病程较长。
5.隐匿性乙型肝炎： 隐匿性乙型肝炎主要是由于S基因突变，常见的是S基因密码子145甘氨酸被丙氨酸取代，它仍在复制HBsAg，由于突变，与目前的酶免疫测定法的抗HBs不能结合，呈阴性反应，可出现其他乙肝病毒指标；主要区别是HBV DNA复制水平仍高，ALT/AST升高。HBsAg阴性的HBV变异体在人群中的流行率为1.9%至3.4%。这使诊断变得困难，并延误了合理的治疗，估计在非B型和非C型慢性肝炎中占到一半以上。
