1、病例资料
[例1]男，55岁。因腹痛，皮肤、巩膜黄染15 d于2011-02-23入我院。患者入院15 d前无明显诱因出现上腹部胀痛，小便颜色深，浓茶样，无发热、寒战，无腹胀、腹泻。自服“健胃消食片”后腹痛用胀略有好转，遂到当地医院就诊，腹部超声诊断：肝内外胆管扩张、胰腺占位病变。CT诊断：胰腺弥漫性肿大，胰头区占位病变。为进一步诊治，入我院。既往史：无糖尿病、高血压、冠心病史。无嗜烟嗜酒。入院查体：体温36.4 0C，脉搏 75次/分，呼吸18次/分，血压118/75 mmHg。皮肤、巩膜轻度黄染。心、肺无明显阳性体征。腹平坦，未见胃肠型、蠕动波；肝脾肋下未及，全腹无明显压痛，Murphy征阴性，未触及包块，移动性浊音阴性。实验室检查结果：白细胞、粒细胞百分比正常；谷丙转氨酶377 U / L，总胆红素50.8 mmol / L，直接胆红素23.1 mmol / L，g-谷氨酰转肽酶 405 U / L，碱性磷酸酶 258 U / L；血、尿淀粉酶正常；肝炎病毒血清标志物均（-），糖原抗原CA 19-9 63.0 U /L （正常值 0 ~ 39.0 g/L），其它肿瘤标志物均无异常。CT检查示：胆囊增大，肝内外胆管增宽，低位胆道梗阻，梗阻水平位于胆总管下段；胰头及体尾部明显增大，胰腺呈腊肠样改变，胰体后缘和胰尾前缘包鞘样改变。CT诊断：自身免疫性胰腺炎（AIP），不除外壶腹部占位病变，建议血清免疫学或穿刺活检进一步检查。核磁共振胆道水成像（MRCP）检查示：低位胆道梗阻，梗阻位于胆总管下端；胰腺增粗。MRCP诊断：结合CT考虑为AIP，不除外壶腹周围癌。血清免疫学检测：免疫球蛋白IgG19.2 g/L（正常值 6.0 ~ 16.0 g/L），IgA、IgM正常。鉴于病人黄疸、IgG升高、胰腺弥漫性肿胀，临床拟诊为AIP。遂于住院1周后开始激素治疗：醋酸泼尼松片，30mg，1/日口服，同时给予护肝治疗。激素治疗4 d后临床症状明显缓解，复查总胆红素19.4 mmol / L、直接胆红素8.4 mmol / L，IgG16.0 g/L，均降至正常水平。2周后复查CT示：胆囊明显缩小、肝内外胆管增宽减轻，胰腺仍增粗，胰体后缘和胰尾前缘包鞘样改变与2周前CT相仿。结合患者临床症状和体征、实验室和影像学检查结果及激素治疗后病人临床症状得到明显改善，确诊为AIP。口服激素2周后，醋酸泼尼松片减为20mg，1/日。1月后复查CT可见肝内外胆管增宽较前明显减轻，胰腺肿大有所消退。继续口服激素，每周递减5mg，至5mg/d后维持治疗。6个月后复查CT见肝内外胆管无明显扩张，胰腺体积基本正常后停药。随访近2年，患者一般情况良好，无复发。
[例2]女，49岁。因上腹部胀闷1月，加重伴上腹痛1周于2012-03-19入我院。患者1月前感上腹部胀闷不适，进食后加重，1周前无明显诱因出现左上腹部疼痛，向左腰背部、左肩部放射。在当地医院诊治，口服止痛药物，腹部CT诊断：胰腺饱满、肿胀，考虑占位性病变；肝内可见低密度病灶，不除外肝转移癌可能性。为进一步诊治，入我院。既往史：无糖尿病、高血压、冠心病史。不嗜烟嗜酒，无暴饮暴食。入院查体：体温36.7 0C，脉搏 78次/分，呼吸17次/分，血压129/82 mmHg。皮肤、巩膜无黄染。心、肺无明显阳性体征，左上腹部轻度压痛，无反跳痛及肌紧张，未触及包块。实验室检查结果：白细胞、粒细胞百分比正常；谷丙转氨酶377 U / L，总胆红素15.7 mmol / L，直接胆红素7.5 mmol / L，g-谷氨酰转肽酶 187 U / L，碱性磷酸酶 94 U / L；总胆固醇、甘油三脂正常；血、尿淀粉酶正常；肝炎病毒血清标志物均（-），肿瘤标志物均（-）；自身抗体15项检测均无异常。B超示：肝内外胆管无扩张，肝右叶可见直径0.9cm无回声。胰头大小正常，胰体2.9cm，增宽，胰尾2.2cm，体尾部回声不均均，未见明确肿物图像，主胰管不扩张。B超诊断：1、胰腺体尾部回声欠均匀；2、肝囊肿。CT平扫示：肝右叶见直径8mm小圆形低密度影，胰腺增粗，颈部为著；增强扫描示肝右叶低密度影未见强化；胰胰均匀强化。CT诊断：1、肝右叶囊肿；2、胰腺增粗，不除外不典型胰腺炎。行血清免疫学检测：免疫球蛋白IgG17.0 g/L，IgA、IgM正常。鉴于患者左上腹疼痛，影像学检查示胰颈部肿大，无明确的低密度病灶，无胰腺癌的证据且血清IgG升高，临床拟诊为AIP。在征得患者本人和家属同意后，试用激素治疗：醋酸泼尼松片，20mg，1/日口服。激素治疗3 d后，患者一般情况明显改善，腹痛症状明显缓解。治疗1周后复查血清IgG12.6 g/L。2周后复查CT示胰腺颈部增粗较先前有所减少。结合患者激素治疗后临床症状好转，血清IgG降至正常及影像学胰腺局部肿大消退，临床诊断为AIP。口服激素2周后，醋酸泼尼松片每周递减5mg，至5mg/d后维持治疗3个月。3个月后CT复查胰腺大小、形态基本正常后停药。随访1年，患者一般情况良好，无复发。
2、讨论
2.1、发病原因 自身免疫性胰腺炎（AIP）是由自身免疫炎症介导，以胰腺弥漫性或局部肿大和胰管不规则狭窄为特征的一种特殊类型的慢性胰腺炎。 Sarles等在1961年首次描述了此病，Yoshida等1995年正式提出了AIP的概念。2001年AIP已被作为慢性胰腺炎的一种独立分型。该病临床少见，发病率约占慢性胰腺炎的4％~6％，临床易误诊。AIP的病因目前尚不完全清楚，本组2例均无胆石症、饮（酗）酒、高脂血症、暴钦暴食、药物等致胰腺炎的常见病因。文献报道，AIP可能与下列因素有关：（1）免疫因素。免疫介导的发病机制一直以来是AIP研究的重点，大量文献已证实，AIP病人大多有高球蛋白血症及血清IgG4水平升高，可检测出诸如抗核抗体、人类II型碳酸酐酶抗体（ACA-II）及抗淀粉酶a-2A抗体等自身抗体的阳性表达，胰管基底膜上可见补体C3及IgG的沉积[5]。同时，在AIP患者外周血及胰腺组织中CD4+ T细胞及CD8+ T细胞的比例升高而CD45RA+调节性T细胞显著减少，说明细胞及体液免疫机制均参与了AIP的发生及发展。（2）遗传因素。免疫系统疾病往往可能有基因突变因素参与疾病发生，AIP可与其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、炎症性肠病）伴随发生，因此推测该病的发病亦有遗传因素的参与。（3）感染因素。幽门螺旋杆菌感染后能通过被ACA-II识别而诱发自身免疫反应、细胞凋亡，促发AIP并加速慢性胰腺炎的胰腺损害。
2.2、AIP的分型和命名 根据组织学和临床表现的不同，AIP有2种不同的类型，国际胰腺学会已就其组织病理学诊断标准达成一致。其中一种类型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（LPSP）或自身免疫性胰腺炎不伴粒细胞上皮损害（GEL），具有如下4个胰腺组织病理学特征：（1）稠密的浆细胞和淋巴细胞浸润，特别是在胰管周围。（2）特殊的席纹样纤维化（peculiar storiform fibrosis）。（3）伴淋巴细胞和浆细胞的小静脉炎，常引起受累静脉闭塞。（4）大量的免疫球蛋白G4（IgG4）阳性浆细胞（> 10/HPF）。临床上，此型似为IgG4相关系统性疾病的胰腺病变的表现，IgG4相关系统性疾病的特征是血清IgG4水平升高和诸如硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎、腹膜后纤维化等伴大量IgG4阳性浆细胞浸润的胰腺外病变。另外一种类型为自发性导管中心性胰腺炎（IDCP）或自身免疫性胰腺炎伴粒细胞上皮损害（GEL），在美国和欧洲多发。LPSP与IDCP具有某些相同的组织病理学特征，如胰管周围淋巴浆细胞浸润和度纹样纤维化，但IDCP不同于LPSP的一个特征是粒细胞上皮损害：胰腺腺泡和中、细胰管腔内和上皮内中性粒细胞浸润，引起胰管腔破坏和闭塞。IDCP没有或很少有IgG4阳性浆细胞浸润（< 10 / HPF），组织学证实的II型AIP患者临床资料显示其不是一种系统性疾病，更象是一种胰腺独特性病变，不伴血清IgG4升高和其他脏器受累。但文献报道的IDCP约30％患者伴炎症性肠病如溃疡性结肠炎。目前国际胰腺学会将LPSP归于I型AIP，IDCP归于II型AIP。
2.3临床特点 复习文献，AIP有如下临床特点：（1）起病隐匿，I型AIP病人以男性为主，通常发病年龄大于50岁；II型AIP病人无明显性别差异，发病年龄约40岁。（2）临床症状以进行性或间歇性黄疸伴或不伴腹痛为主，腹痛多为上腹不适或轻度疼痛，少有急性胰腺炎样重度腹痛发作。本组例1症状为腹痛和轻度黄疸，例2主要表现为左上腹痛，均无急性胰腺炎样较重的腹痛症状。王科伟等报道1例并检索文献收集了2001年1月至2010年12月国内报道的AIP107例，共分析了108例AIP的临床症状，其中74％（80/108）的患者有梗阻性黄疸，46％（50/108）的患者有上腹部不适或疼痛，约1％（1/108）的患者无症状。此外， AIP患者还有体重下降，可伴有乏力、恶心、呕吐、腹胀等表现。（3）可伴有其它免疫系统疾病。文献报道20％~50％的AIP伴有其他自身免疫性疾病，如可合并Sj?gren综合征（口眼干燥关节炎综合征）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、硬化性涎腺炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮及糖尿病（以II型为主），肺间质纤维化，自身免疫性甲状腺病，腹膜后纤维化等。少数AIP病人可同时伴随两种自身免疫性疾病。（3）实验室检查：g-球蛋白、IgG尤其是IgG4水平升高；胆红素升高，肝酶异常；血清淀粉酶正常或升高，AIP病人中约半数有血淀粉酶升高，但高于正常值3倍者少见；血脂肪酶多正常或轻度升高；血糖升高；血清多种自身抗体阳性表达；部分病例可有CA19-9轻度升高。（4）影像学检查示胰腺弥漫性或局限性肿大，局限性AIP通常累及胰头部，胰腺钙化、胰管结石及假性囊肿罕见。本组例1为弥漫型，例2为局限型。B超多呈低回声的肿大胰腺并伴有粗糙斑点状回声。CT是诊断AIP最常用的影像检查方法，AIP有如下CT特征：1、 弥漫性AIP的CT检查常见胰腺呈腊肠样肿大。 病变胰腺组织密度均匀，在CT平扫、动脉期、静脉期和延迟期AIP病变的密度都比较均匀，这与胰腺癌表现为不均匀密度不同。2、AIP病变胰腺延迟强化，增强CT扫描时，早期为相对低密度，而延迟期密度逐渐升高，呈渐进式强化，这与正常胰腺的强化特点不同。AIP的增强CT延迟强化的特点是由其病变特点引起的：增生的纤维组织压迫胰腺内微血管，使血管管腔变窄，血流速度变慢，造影剂缓慢进入病变组织，缓慢流出。3、胰腺周围见胶囊样环（capsulelike rim）。这可能是包含胰周脂肪组织的纤维化改变所致。磁共振胰胆管造影（MRCP）/逆行胰胆管造影像（ERCP）示主胰管弥漫性或节段性狭窄，有时可见胆管狭窄，多累及胰腺段。（5）组织病理学上I型AIP主要表现为LPSP；I型AIP主要表现为IDCP。（6）激素治疗有效。
2.4、诊断及鉴别诊断 AIP最初的诊断标准为日本胰腺学会在2002年制定的JPS标准。此后有修正的日本标准和韩国的Kim标准，以及美国的HISORT标准（组织学、影像学、血清学、其他器官受累情况、对激素治疗的反应）。2008年日本与韩国学者共同推出了AIP的亚洲诊断标准：（1）影像学改变：胰腺弥漫性或局限性增大，有时伴有包块和（或）低密度边缘；胰管弥漫性或局限性狭窄，常伴有胆管狭窄。（2）血清学检查：血清IgG或IgG4升高，其他自身抗体阳性。（3）组织学检查：胰腺病变部位淋巴细胞侵润伴纤维化。（4）可选择标准：对激素治疗有效。影像学征象为必备条件，血清学和组织学可仅具备其中之一。2011年国际胰腺疾病协会发表了AIP的国际诊断标准，该标准按P（胰腺实质影像）、D（胰腺导管影像）、S（血清学）、OOI（other organ involvement，胰外器官受累）、H（胰腺组织学）、R（激素治疗反应）将I型AIP分为1级和2级；按P、D、OOI、H将II型AIP均分为1级和2级。因II型AIP缺乏血清学标志物，II型AIP国际诊断标准强调了组织学病理检查的重要性。
临床上AIP需与胰腺癌。AIP临床表现多为逐渐加重的黄疸或腹部不适、腹痛，与胰腺癌的临床表现相似；影像学表现为胰腺弥漫性肿大或局限性肿大，尤其以胰头肿大时与胰腺癌在外形上极其相似；部分病人CA19-9升高。故临床上AIP极易误诊为胰头癌。国内AIP的误诊率高，有作者报道该病在肝胆外科误诊率高达96％，另有文献报道该病因误诊而行外科手术者高达91％。对于二者的鉴别，要重视临床症状（包括胰腺外器官病变），仔细分析影像学特征特别是胰腺的CT检查结果，胰腺（头）癌胰腺多无弥漫性肿大，CT平扫为低密度影，增强扫描强化低于正常胰腺组织，多有主胰管突然截断，肿瘤远端胰管明显扩张，腹腔干动脉、门静脉和肠系膜上静脉受侵常见。前述的AIP的CT特征以及AIP受累胰腺部位增强CT静脉期CT值明显高于胰腺癌，受累胰腺远端胰管不扩张或略扩张，胰周血管受侵少见等，可为胰腺（头）癌和AIP的鉴别诊断提供重要信息。此外，还应注意血清学球蛋白、IgG或IgG4水平、自身抗体和肿瘤标记物的检测。研究显示血清IgG>1777mg/L诊断AIP的敏感度和特异度分别为57.1％和93.7％，IgG4水平>1410mg/L时，敏感度和特异度分别为73.3％和95.1％。IgG4水平>2800mg/L时，敏感度和特异度分别为53％和99％。文献报道血清IgG4和CA19-9联合检测可用于AIP与胰腺癌的的鉴别诊断。本组2例外院影像学检查均诊断为胰腺占位性病变。我院CT检查示例1胰腺弥漫性肿大，呈腊肠样改变，例2胰颈部局部肿大，增强扫描呈均匀强化，这些不符合胰腺癌的影像学特征。检测IgG升高后考虑到了AIP的可能性，最终通过激素治疗有效后确诊。分析外院误诊2例病人为胰腺占位的原因，主要与AIP（尤其是局部型AIP）在外形上类似于胰腺占位病变有关，在影像学上易误诊。通过这2例AIP患者的诊治，我们体会AIP的诊断主要通过综合分析影像学表现、实验室检查及激素治疗的效果作出。正确诊断AIP的关键是要了解其临床特点，熟悉AIP的临床症状、体征及影像学特别是CT特征，在不典型的胰腺占位病变的诊治过程中警惕AIP的可能性。
AIP还需与普通慢性胰腺炎相鉴别，以免错过激素治疗的机会。普通慢性胰腺炎病人大多有酗酒史或胆源性疾病。影像学检查常见胰腺实质萎缩，主胰管不规则扩张，常伴有胰管内结石、粘蛋白栓，胰腺实质钙化和胰周假性囊肿形成。
2.5、治疗方法 糖皮质激素治疗AIP的临床效果良好，可缓解临床症状，改善实验室和胰腺影像检查结果，还能使胰腺和胰腺外受累器官情况好转。有关激素应用的剂量、时间各家报道不一，通常起始剂量为30~40mg/d，治疗2~4周后，每1~2周递减5mg，总疗程一般为半年。也有初始用40mg / d共1周，以后每周减5mg，至5mg / d 维持，直至病情完全缓解。Kamisawa等通过长期随访发现AIP的病情改善程度与激素起始剂量并无明显关系，因而更推荐30mg/d的起始剂量。还有学者采用激素冲击疗法（甲强龙500mg/d，每周3 d，为期2周），发现病人恢复速度更快。AIP激素治疗的时间，多主张长疗程，一般需等胰腺影像学形态恢复正常后停药。激素治疗AIP后复发率为6％~26％。对于AIP复发病人可再用大量激素治疗，约6％的病人需要小剂量（2.5~5.0 mg/d）维持治疗，也有小部分病人不经激素治疗能自行缓解。另有个案报道熊去氧胆酸对AIP也有治疗作用，但仍有待进一步研究随访。本组例1应用醋酸泼尼松片，30mg，1/日口服，治疗4天后黄疸消退，IgG降至正常水平；治疗2周后肝内外胆管扩张减轻，说明胰腺组织炎症减轻；治疗 1月后胰腺肿大有所消退。例2因临床症状相对轻，也不是胰腺弥漫性肿大，故激素剂量较例1小，激素治疗3 天后，患者症状明显缓解；1周后血清IgG恢复正常；2周后胰腺颈部增粗较先前有所减少。例1激素治疗时间半年，例2治疗时间3月，均是在CT检查示胰腺大小基本恢复正常后停药。2例病人停用激素随防期间均无复发。通过本组2例AIP的治疗，我们认为AIP激素治疗可采取个体化剂量，治疗过程中应严密观察患者症状缓解情况，严格定期复查血生化和血清免疫学指标及胰腺影像学检查，血清IgG和胰腺影像学形态基本恢复正常后停药，要避免过早停药或激素维持剂量不足导致疾病复发。本组例1未行减黄，激素治疗后黄疸很快消退，说明如AIP诊断明确，可不行减黄术。应用激素治疗时，对合并糖尿病病人则应将血糖控制在正常范围。临床症状持续而激素治疗无效或怀疑恶性肿瘤时，必须行外科手术治疗。
