慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）靶向治疗药物研发的成功显而易见。2014年上半年有3个新的直接抗病毒药物（DAAs）在欧洲上市，为此，欧洲肝病学会（EASL）发布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前，聚乙二醇干扰素Peg-IFN联合利巴韦林（RBV）作为间接抗病毒药物是长期以来治疗CHC的标准方案。
而DAAs在设计上直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，部分为非结构蛋白，目前己经或预期批准的药物包括：
1、索非布韦（Sofosbuvir， SOF）：HCV RNA依赖的RNA聚合酶核苷酸类似物抑制剂，是首个获批的泛基因抗病毒药物，被誉为丙肝治疗的“超级重磅炸弹”。
2、Simeprevir（SMV）：第2代非结构蛋白（NS）3/4A抑制剂用于治疗HCV基因分型（GT）I和4型HCV感染。NS3 Q80K多态型在GT1a型感染中常见，其在体外对SMV耐药，因而应答下降。推荐GT1型HCV感染患者筛查Q80K，如果存在即考虑其他药物。
3、Daclatasvir（DCV）：NS5A抑的剂，对GTI、GT2和GT3型HCV感染有效，更有可能用于无干扰素（IFN）方案。
一、CHC治疗方案的选择
2014年EASL指南基于目前DAAs药物临床实验研宄数据，为所有初治及经治CHC患者提供了众多治疗方案选择，主要分为以IFN/RBV为基础的方案和无IFN方案两类。其方案选择基于HCV基因分型/亚型、肝纤维化程度、既往治疗应答情况以及是否存在DAAs相关氨基酸多态性。另外，IFN及RBV耐受与否也是方案选择考虑的因素。
GT1、4型：
一般来说，GTI、4型为难治型CHC，我国常见GTI型多为1b亚型，GT4型常见于埃及和其他阿拉伯国家，其疗效同GT1型CHC，故治疗方案、注意事项及监测均大致相同。可供选择的治疗方案有6种（表1）：前3种以IFN/RBV为基础，分别在IFN/RBV基础上加用SOF、SMV及DCV的三联治疗方案；另3种是无IFN方案，即为两种DAAs药物联合或不联合RBV治疗。在不考虑经济问题的前提下，最有效的二联治疗方案是Peg-IFNα+RBV+SOF，无IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV（联合或不联合RBV）。
方案1:
Peg-IFNα+RBV（患者体重<75kg者剂量为1000mg/d，体重≥75kg者剂量为1200mg/d，RBV剂量在所有方案中一致不再赘述）联合SOF（400mg/d）治疗12周。该方案用于初治患者的持续应答（SVR）率为89％，其中la亚型的SVR率为92％，Ib亚型为82％，4型为96％，无肝硬化患者的SVR显著高于肝硬化患者（92％vs.80％）。该方案为首选的基于IFN+RBV的治疗方案，但用于治疗初治无应答或是复发的GTlb型CHC患者目前尚无循证医学依据。
方案2：
Peg-IFNα+RBV+SMV（150mg/d）治疗。研宄表明，SMV三联治疗在GTI型初治及经治复发患者中疗效显著高于单用标准方案。但应用该治疗方案有几个值得注意的地方：
1、GTla亚型的CHC患者治疗基线时通过直接测序方法检测到NS3蛋白酶序列Q80K替代物阳性者，不采用该联合方案，因为研究显示GTlb型CHC患者SVR为85％，GTIa亚型Q80K替代物阴性者SVR为84％，而阳性者仅为58％，而GT4型初治患者SVR为89％。
2、患者基线纤维化程度明显影响SVR：肝活检评分系统（METAVIR）纤维化（F）0-2级患者的SVR为84％，F3级为73％，F4级仅为60％。
3、所有患者前12周均为三联治疗，GTI型初治及复发患者（包括肝纤维化）继续Peg-IFNα+RBV治疗至24周，GTI型既往部分应答或是无应答患者（包括肝纤维化）以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治疗至48周。研宄显示，Ⅰb亚型复发患者再治疗SVR为70％，la亚型Q80K替代物阴性者SVR为78％，而阳性者仅为47％；既往部分应答患者再治疗SVR为69.7％，无应答患者为43.6％；而对于GT4型患者，复发患者SVR为86％，既往部分应答SVR率为100％，无应答患者为75％。④治疗期间监测HCV RNA水平调整治疗方案，若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治疗。
方案3：
Peg-IFNα+RBV+DCV（60mg/d）治疗24周。该治疗方案仅用于GT4型和1b亚型患者，la亚型者目前尚无循证医学证据。该方案治疗初治GT4型SVR为100％，1b亚型SVR为87％，而la患者仅为58％。所有患者前12周均为三联治疗，4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可检出者继续三联药物至24周，而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于检测限者则继续应用Peg-IFNα+RBV至24周。
SOF联合SMV或DCV是无IFN的首选方案，是否联合RBV取决于患者既往治疗应答情况（复发、部分应答或是无应答）。
方案4：
SOF（400mg/d）联合SMV（150mg/d）治疗12周。既往无应答患者（伴或不伴有肝纤维化）建议加用RBV。研宄显示该方案用于治疗既往无应答F0-F1患者SVR分别为96％和93％（加或不加RBV），而既往无应答F3-F4患者SVR分别为100％和93％（加或不加RBV），初治的F3-F4患者SVR为100％，加用RBV差异也无统计学意义。GTla亚型患者如若采用该方案，需检测是否存在Q80K阳性。
方案5：
SOF（400mg/d）联合DCV（60mg/d）治疗，初治患者12周，复治患者24周。研宄显示前者SVR为98％，以且基因亚型（la/1b）间无显著差异。后者（无应答且伴有肝硬化）治疗24周的SVR分别为100％和95％（加或不加RBV），故指南仍推荐对既往治疗无应答的患者（伴或不伴有肝纤维化）加用RBV。
方案6：
在没有SMV或DCV的情况下，仍然可以选择SOF（400mg/d）联合RBV24周，该方案是无IFN方案中的次要选择。初治GTI型患者的SVR仅为68％，而经治患者治疗12周的SVR仅为10％。
GT2、3、5、6型：相对于GT1型和4型，余GT型（2、3及5、6型）治疗疗效较好，即使在无DAAs的情况下采用标准方案疗效尚可，仍然可被接受。而GT2型尤其是无肝硬化患者采用无IFN方案也能获得较高的SVR。具体方案见表2。
GT2型：
GT2型CHC患者最值得推荐的治疗方案是无IFN方案：SOF（400mg/d）联合RBV12周，对于有肝纤维化，尤其是经治失败患者建议延长疗程至16或20周。
研究显示，初治患者治疗12周SVR达到95％，其中无肝纤维化患者升至97％，肝纤维化患者延长疗程至16周，SVR从60％上升至93％。但是对于既往曾予以标准方案治疗失败的患者，尤其是伴有肝纤维化者若是继续SOF联合RBV治疗16周，SVR为73％。故建议Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周，SVR可达到96％。
GT3型：
虽然GT2型和GT3型都被认为是治疗效果相对较好的类型，但较之于GT2型，GT3型患者相对疗效欠佳。故最值得推荐的治疗方案是以IFN为基础的三联治疗（同基因1/4型首要推荐方案）：
Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周，其SVR为90％，即使存在肝硬化，其SVR仍高达83％。次要推荐方案与GT2型的无IFN方案一致但疗效延长至24周：SOF联合RBV24周，初治无肝纤维化患者SVR可达到94％，初治肝纤维化者为92％，经治无肝纤维患者的SVR为87％，经治肝纤维化患者的SVR为60％。由此可见GT3型若采用无IFN方案，需要通过延长疗程才能获得与GT2型一致的疗效。对于存在RBV相关贫血患者而言，无IFN方案中推荐SOF（400mg/d）联合DCV（60mg/d）治疗初治患者12周，复治患者24周。体内外试验均显示DCV对于治疗基因3型CHC有效，上述方案治疗初治患者SVR可达89％。
GT5、6型：
我国南方地区以及东南亚地区存在GT5、6型CHC患者，最佳治疗方案尚不清楚。尽管在NEUTRINO Ⅲ期研究中，1例GT5型和6例GT6型患者予SOF联合Peg-IFN、RBV治疗均获得SVR，因由于例数较少推荐等级为B1；对于不耐受患者，无IFN方案同GT3型，但目前无相关文献支持，故建议等级为C2。
二、治疗监测及方案调整
在治疗过程中需要进行疗效监测。接受任一种三联治疗12周或24周的患者均应在基线、4、12周（或24周）及治疗结束后12或24周检测HCVRNA；应用无IFN方案治疗的患者应在基线、2（依从性评估）、4、12或24周（治疗结束），治疗结束后12或24周检测HCV RNA；并且上述所有评估时间节点都应采用HCV RNA水平检测下限<15 IU/ml的实时PCR方法。
在引入DAAs联合治疗后，该指南增加了终止（无效）原则。这是基于HCV RNA病毒，其快速复制且聚合酶缺乏校正活性，病毒基因组会产生病毒突变株，在治疗前即会产生对DAAs不敏感的原发突变株，而治疗过程中病毒学突破或者无应答的患者也会出现病毒突变株，从而影响抗病毒疗效。故使用DAAs药物若HCV RNA不能快速被抑制，则应该采用终止原则，停用DAAs药物，避免后续药物再使用出现交叉耐药。该原则适用于所有三联治疗，若第4、12或24周检测HCV RNA均≥25IU/ml，应终止治疗。
应用Peg-IFNα+RBV治疗的患者，每次复诊时应进行临床安全性的评估。治疗第2周和第4周以及间隔4周需要评估IFN和RBV相关不良反应（如外周血细胞减少等）。SOF治疗的患者应定期监测肾功能，SMV治疗的患者或可出现皮疹和胆红素升高的不良反应。
三、个体化治疗
本文的个体化治疗主要针对代偿期肝硬化、有肝移植适应证的患者（失代偿期肝硬化及肝癌）以及特殊人群。
值得注意的是：
1、若无治疗禁忌证，均应抗病毒治疗，且首选无IFN方案；
2、首先推荐在有经验的中心密切监测下采用RBV联合SOF治疗：
3、HCV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙肝病毒（HBV）感染者，治疗适应证与单独HCV感染者相同，治疗方案与无HIV或HBV合并者相同；
4、血液透析及有血红蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。
