食物限制疗法：疾病预防和治疗的一个新视角

　　受《国际糖尿病》之约，我院留德博士陈国芳书写了一篇关于限食疗法的综述性文章，此文简明扼要地介绍了限食疗法的概念、历史和价值，值得阅读。
　　限食疗法在欧美国家已有悠久的历史，在国内尚处于起始阶段。限食疗法对机体多系统、多方面的有益作用已在动物实验和部分临床研究中得以证实。本文概述限食疗法的概念、饮食策略、对机体的影响以及临床应用。
　　一、限食疗法的概念
　　限食疗法，是指通过热量限制（calorie restriction, CR）或称饮食限制（dietary restriction, DR）减少每日能量摄取，以达到预防或治疗某种疾病，益于健康的目的。一般将热量摄入减至每日所需能量的60％-85％，同时保证机体对营养物质的基本需求。
　　限食疗法在西方的历史最早可以追溯到500多年以前。据记载，意大利贵族Luigi Cornaro（1464-1566年）自35岁后听取医生建议，控制饮食、节俭生活，最终活到102岁的高龄，而同时期欧洲人均寿命只有不到30岁。伊斯兰教每年一度的斋月节与中国古代道家的辟谷意在修身养性，但本质上可认为是热量限制的不同表现形式。
　　限食疗法在临床上最早用于治疗肥胖症患者以及严重肥胖的2型糖尿病患者，后因当时医疗水平及限食的副作用一度制约了其在临床的广泛开展。本世纪初以来，随着医疗水平和认识水平的提高，有关限食疗法的研究逐渐增多，限食疗法正成为临床及基础研究的热点。在限食疗法发展完善的过程中，研究者一致认为，完全禁食（total fasting）因存在诸多不良反应及严重并发症并不予推荐；而给予低热量补充的限食疗法（supplemented fasting）对患者健康的获益与完全禁食类似，不良反应却显著减少，具有依从性更佳，安全性更高的优势，因而被临床及基础研究普遍采用。
　　二、限食疗法中的饮食策略
　　国外研究中，限食疗法的具体形式并不统一。根据热量限制的程度可分为低热量限制（将每日所需热量减少15％-40％）、极低热量限制（400kcal/d甚至更低）；根据限食时间的长短可分为短期限食（一般≤7-9天），长期限食（>9天）；根据限食频率可分为间断限食（每周2日限食，余正常饮食），隔日限食，连续限食等。意大利学者Fontana及其研究组随访观察20余例30％热量限制者和20余例典型西方饮食者3-15年，平均6.5年，探讨限食与心血管疾病风险之间的关系，是迄今为止限食干预时间最长的研究报道。
　　各类研究中，限食期间均给予患者一定量的低热量饮食以满足机体的基本代谢需求和营养平衡，饮食中维持蛋白质、碳水化合物、脂肪的适当比例，同时保证钠、钾、氯等电解质的供给。国内中山大学附属第一医院的秦鉴教授率先从国外引进的限食方案，采用缓冲期――禁食期――恢复期的梯度限食与梯度恢复策略，已被初步证实对国内人群的代谢综合征相关疾病、部分胃肠道疾病及自身免疫性疾病有较好的疗效。
　　三、限食疗法对机体的影响
　　1、限食对整体健康水平的影响
　　限制饮食可延长多种生物体（包括单细胞生物，无脊椎动物以及脊椎动物）的存活时间，延长它们的平均寿命及最长寿命。在哺乳动物中的研究显示，限食可以延缓衰老、降低衰老相关疾病的发病率和死亡率；限食可以降低心血管疾病风险，改善胰岛素抵抗和代谢综合征，降低肿瘤发病风险，调节免疫系统。目前的研究结果多源于动物实验，关于人类研究的临床资料相对较少，尚需大样本的临床对照试验以进一步验证限食在人群中的作用及相关机制。
　　2、限食对身心行为的影响
　　动物研究显示，限食早期小鼠活动增加，主要是期望得到食物的觅食活动增加，随着限食时间的延长，这种活动逐渐下降，故而限食后总体活动量呈减少的趋势。而在人体，限食后并不存在短暂的活动增加，代之以更为缓慢的活动量的持续下降。对这种现象的解释是，动物为非自愿限食，故有早期觅食活动增加，而人为主动限食，多没有觅食的主观意愿。
　　限食后下丘脑与摄食相关的神经肽如神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）、刺鼠调节肽（Agouti-regulated peptide，AgRP）水平增加，引起饥饿感。长期限食后这种饥饿感是否会消失或者逐渐减轻是研究者关注的重点。小鼠体内研究显示，长期限食（100d）后饥饿感并没
　　显著减轻。但是，对肥胖2型糖尿病患者的研究却发现，极低热量限食后，患者饥饿感明显减轻。
　　在认知功能方面，随着年龄的增长，阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、帕金森氏病等神经退行性疾病的发病风险逐年增加。而限食能够作用于胰岛素、FoxO转录因子、sirtuins等信号通路，促进神经营养因子、抗氧化剂的生成，保护神经细胞，预防神经退行性病变的发生发展。多项研究报道，限食可以预防衰老相关的记忆力减退。
　　在生殖能力方面，限食期间，母体的能量供给不足以支持怀孕，此时母体生殖能力下降，以保护其在此阶段不会受孕。而当限食停止后，其生殖能力很快恢复并增强。
　　除了对身体活动、饥饿感、认知功能和生殖能力的影响外，限食亦可对心理行为产生积极的影响。临床研究证实，限食疗法不会引起饮食失调症、生活质量下降、情绪低落、或认知受损。相反，限食可以改善上述的大部分心理或行为事件。
　　3、限食对机体器官水平的影响
　　限食对体内多个器官均有明显的作用。限食后全身脂肪尤其是腹部及内脏脂肪显著减少，其下降的比例大于体重下降的比例，推测限食后身体成分发生重构，脂肪组织减少，肌肉组织增加。在大脑，限食能减慢膜磷脂的更新率，加速突触小泡蛋白的更新，从而及时清除损伤的膜蛋白，减缓细胞衰老进程。
　　限食对心脏的有益作用已得到全面认识，限食后总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖胰岛素、收缩压以及舒张压均明显降低，动脉粥样硬化的风险减小；同时，反应心脏衰老指标的左室舒张功能及心率变异指数均维持在相对年轻的水平，提示限食后心脏功能衰老延迟。
　　在药物诱导的肝损伤大鼠中，限食能增强肝脏代偿性修复的能力，保护肝脏组织；长期限食还能够调节肝细胞内细胞色素P450的活性，使其维持在与年轻大鼠相近的水平。
　　随着年龄增加，机体发生萎缩性肌肉丢失，在啮齿类动物和灵长类动物的研究中证实，限食可以阻止衰老相关的肌肉丢失。除此以外，限食对骨骼、皮肤、肺、肾以及消化道均有积极有益的作用，这些作用多与其抗氧化应激效应机制有关。
　　4、限食疗法的临床应用
　　临床上，限食疗法可用于内分泌代谢性疾病如肥胖症、2型糖尿病、脂肪肝、多囊卵巢综合症，顽固性自身免疫性疾病如风湿性关节炎、神经性皮炎、慢性湿疹、银屑病，以及部分消化系统疾病如便秘、慢性肠炎、肠易激综合征、克罗恩病等的预防和治疗。
　　限食过程中人体会出现不同程度的饥饿感、乏力、头晕、口臭、抑郁、集中力差、性欲下降、不排卵、高尿酸血症以及一过性转氨酶升高等反应，在限食后期或限食结束后多能自行缓解。
　　当患者出现或存在急性或严重慢性糖尿病并发症，高尿酸血症，肝病（脂肪肝除外），肾功能衰竭、慢性感染（如肺结核），广泛肿瘤、转移癌，或精神系统疾病时，不宜进行限食治疗。
　　综上，限食疗法是一种安全有效、且相对便宜的预防及治疗疾病、延缓衰老的策略，在医生的规范指导及患者积极的配合下，限食可安全地实施，并使患者获得明显的受益。