肝移植术后胆道并发症如何处理

　　肝脏移植已经成为治疗各种终末期肝病的有效方法，改善了患者生活质量。然而，肝移植术后胆道并发症仍是移植技术中难以处理的一个薄弱环节，被称为阿基里斯之踵，严重影响了肝移植患者的生活质量和长期生存率，已经引起全球肝移植界的密切关注。但胆道并发症发生率各中心报道不同，其主要形成原因较为复杂，诊断及处理方法也值得我们展开进一步探讨。
　　一、胆道并发症概况
　　自1963年Starzl施行首例人体原位肝移植术以来，肝移植已成为治疗各种终末期肝病的有效手段，随着肝移植手术技术的日趋成熟，移植例数的逐渐增多，围手术期处理也逐渐标准化，但是胆道并发症的发生率仍然有5、8～24、5％，平均10％左右，并以术后早期多见，严重影响手术的成功和病人的康复。胆道并发症主要包括胆道狭窄、胆漏、胆道结石、胆泥、管型、胆汁瘤、胆道出血及壶腹部功能障碍等，其中胆道狭窄和胆漏最为常见，约占70％，主要发生在肝移植术后早期、一般与胆道重建技术有关；而晚期的胆道狭窄和梗阻的原因比较复杂，可能与肝动脉闭塞、缺血再灌注损伤、慢性排斥反应等相关。
　　二、胆道并发症形成的原因
　　1、缺血性损伤（包括热缺血损伤、冷缺血损伤及缺血再灌注损伤）：随着供肝短缺的矛盾日益突出，无心跳供者（NHBD）作为一种器官来源受到愈来愈多的关注。与脑死亡供者不同，来自NHBD的供肝均不可避免地经历了一段热缺血损伤，随后在已存在热缺血损伤的供肝将面临继后的冷保存缺血损伤。上述经历冷、热缺血的胆道，在恢复血流灌注后必然要经受缺血再灌注损伤的打击。而胆管上皮细胞是保存及再灌注损伤的敏感部位，研究显示胆管上皮细胞较肝细胞更能抵抗缺血损伤，而耐受再灌注损伤的能力则远低于肝细胞，原因是再灌注过程中胆管上皮细胞产生的毒性氧自由基是肝细胞的5倍，而作为内源性抗氧化剂的谷胱苷肽含量确较肝细胞少7倍。
　　2、免疫损伤：Logistic回归分析表明，在常见的几个因素中，急性排斥反应是重要的危险因素。排斥反应的靶器官为胆道上皮，可直接造成胆道损伤，继而胆管狭窄或形成胆结石，这与Turrion等的观察结果相符；
　　3、肝动脉栓塞（HAT）：胆道的单一血供与肝脏的双重血供不同，肝外胆道的上部由肝右动脉的分支供血，肝外胆道的下部由胰十二指肠后上动脉供血，而胆道直接血供主要来源于胆道周围的毛细血管丛（PBVP），所以一旦发生HAT，必然会影响胆管血液供应，导致胆管吻合口愈合不良，最终引起胆漏、胆道狭窄等并发症。Zheng SS等报道肝动脉间断吻合组（1/102）HAT发生率明显低于肝动脉连续吻合组（6/96）；
　　4、胆道重建技术：胆道重建一直是肝移植术中最薄弱的环节，早在1976年就被Calne称之为“阿基里斯的足踝”。胆道重建技术直接影响着肝移植术后胆道并发症的发生，各大移植中心都在不断地改善吻合方式和吻合技术。目前，胆管对端吻合术仍然是主要术式。从吻合技术角度而言，采用显微外科吻合技术和适宜的吻合材料至关重要。无论是间断还是连续吻合技术，都需要外科医师娴熟的显微外科技术作为保障，以保证胆道血供、充分把握对位和驰张。T、Bacchella[8]等通过一组临床资料回顾分析表明，采用胆管对端连续吻合，术后无一例胆漏发生，胆道并发症明显减少，而其中壶腹部功能障碍占62、5％；
　　5、肝脏及胆道灌注保存液：充分有效的胆道灌注冲洗能使胆道在冷保存期间获得最佳的保护。原因是胆盐对缺血状态下的胆管上皮具有毒性作用，其程度是基于胆盐的浓度和成分；
　　6、感染因素：胆管上皮损伤会引起细菌性、真菌性、病毒性胆管炎。Starzl[等发现胆泥和胆石的发生与感染关系密切，并认为感染也与狭窄有关，可促进狭窄的加重；
　　7、ABO血型不符：肝脏因在免疫学上的特殊性，加之供肝来源的限制，临床上屡有供受体ABO血型不合的肝移植报道，其中不乏长期存活者。但ABO血型不合者移植术后的胆道及血管并发症发生率增多，可高达56％，主要原因是受体的抗体作用于内皮细胞及胆管上皮细胞的供体抗原，造成上述结构的损害。数据统计表ABO血型不合肝移植术后发生急性排斥反应、肝叶坏死和血管、胆道并发症均较血型相符者多；
　　8、其他：引起肝移植术后胆道并发症的原因众多且复杂，还有原发性疾病复发，如原发性硬化性胆管炎；药物损伤等，移植术后抗排、抗病毒及抗生素的应用均可能引起胆管损伤的副作用。
　　三、胆道并发症的诊断
　　肝移植术后胆道并发症主要通过临床表现、实验室检测和影像学检测进行诊断，术后早期应常规行腹部B超、动态CT及MRCP检测等影像学检查，目前世界多个大中心提倡积极的诊疗模式（aggressive treatment）。
　　1、临床表现和生物化学检查：约50％的胆道并发症发生在术后3个月，故肝移植术后早期应严密行肝功能监测。若患者出现氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶和Y一谷氨酰转肽酶升高等肝功能异常情况，尤其当后三者升高程度与氨基转移酶升高程度不成比例时，提示有胆道并发症可能，应进一步行影像学检查，以明确诊断。患者的临床表现决定于胆道并发症的性质和程度。胆漏发生时，患者可出现腹肌紧张、腹痛、反跳痛等腹膜炎体征，腹腔引流管内引出胆汁样液体，严重时胆汁可经手术切口或引流管孔口周围溢出。轻度胆道狭窄在较长时期内可无明显症状和体征，仅在常规胆道造影时发现轻度狭窄或胆管内膜粗糙征象。中到重度胆道狭窄可出现进行性严重肝功能损害和胆管炎的症状，当伴有肝动脉血栓形成时尤为明显，甚至移植肝失去功能。
　　2、胆道造影术：胆道造影术是诊断胆道并发症的金标准，能准确显示胆道管径大小、形态、分布、狭窄和胆漏部位。包括ERC、PTC和经T管造影，因狭窄早期常不伴有症状，尤其对于肝段胆管狭窄者，B超、MRCP诊断较困难，Mount Sinai中心主张早期应用ERC和PTC，可通过ERC和PTC可直接放置支架引流解除狭窄，因PTC为有创性，具有一定的风险，某种程度上ERC更优于PTC，但对于胆肠吻合的患者PTC为首选的诊治方式。
　　3、核磁共振胆胰管造影（MRCP）及锝肝胆闪烁扫描（HBS）：MRCP是最近发展起来的一种检查手段，无创伤，也不需要造影剂，其诊断价值尤为突出，应用也越来越普及。联合应用胆道造影术和MRCP可提高诊断准确率，提供胆树全貌，显示肝内外胆管有无狭窄、扩张及其部位与程度，为胆泥淤积和胆漏的诊断提供重要依据，对疑有胆道并发症的患者均应进行MRCP检查。MRCP的特异性和敏感性均接近90％，HBS可提示胆道系统的胆汁淤滞，敏感度和特异度分别为75％和100％，这两种诊断方法主要的缺陷为不能直接作为治疗方法使用。
　　4、超声检查、CT扫描：B超对胆道并发症的早期诊断敏感性不高，胆道狭窄患者可有黄疸、瘙痒、转氨酶升高，但早期常不伴有明显症状，诊断首先应基于腹部B超检查，B超提示胆道明显扩张后可具有较高的阳性预测值，但敏感性低（38％-66％），进一步确诊则可依靠MRCP、HBS检测，CT扫描对慢性胆道梗阻或胆源性肝脓肿有一定的诊断价值。
　　四、胆道并发症的治疗策略
　　胆道系统的并发症一旦出现，早期诊断、早期治疗则显得更为重要。随着胆道重建方式由早期的胆肠吻合逐渐被胆道端端吻合替代以及内镜技术的发展，再次手术因其风险高、创伤大，已经退居为二线的治疗方法。目前大多数中心采用的主要的治疗方式为，首先考虑介入治疗（conventional modalities），介入治疗不成功或有禁忌症者再考虑手术治疗。介入途径主要包括PTC、ERC及T管途径，虽然PTC治愈率可能较ERC较高，因其为有创性，导致胆漏、出血等的风险较高，除非适用于胆肠吻合者，一般采用ERC途径，对于胆漏主要通过放置鼻胆管引流减低胆道压力促进愈合的方式，胆道狭窄则主要通过放置支架引流、球囊扩张的方式矫正。若胆道感染、胆泥形成反复发生恶性循环，可导致胆管的进一步狭窄，造成末梢胆管的节段性扩张，呈串珠样改变，处理则较为困难，球囊扩张及胆道放置支架，均不能解决根本问题，根据我院的经验，再次肝移植常常是唯一解决问题的方法。
　　1、胆漏的治疗
　　胆漏是肝移植术后的一项重要并发症，发生率在2％-21％不等，根据发生部位，可以分为吻合口和非吻合口胆漏，以前者最常见，与外科吻合技术及局部缺血坏死有关，一般发生在术后早期，据报道绝大部分胆漏发生于术后1个月之内，非吻合口胆漏发生在留置T管位置、胆囊管残端、或是活体肝移植供肝肝断面等等。多中心报道证实胆漏为术后晚期发生狭窄的独立危险因素，胆漏因常可引起腹腔感染、脓毒血症等严重并发症，所以一般应在引发严重感染之前及时治疗。肝移植手术后任何可疑的胆漏迹象（引流液异常、腹腔积液包裹等）均立即行辅助检查或穿刺予以排除，ERCP被认为是诊断胆漏的金标准，同时也可以提供极好的治疗手段，包括乳头括约肌切开和置入胆道支架大约2-3月，这种方法能够治愈90％以上的胆漏，较小的胆漏，可以仅仅通过括约肌切开治疗。对于ERCP不可行，其他的治疗方法包括PTC引流或是外科手术重建。
　　当然，一般不提倡手术治疗，根据我们的经验再次手术很难修复胆漏。香港移植组则提出尽量避免行PTBD，该中心有3人因治疗术后胆道狭窄行PTBD，损伤动脉、门脉后导致死亡。日本京都组则提出，在胆肠吻合的患者，首选采用PTBD治疗，在检测引流液AMY高或患者状况较差者，再行手术治疗，如直接修复难度大，可行Roux-en-Y肠段造瘘，并吻合口放置支架引流；在端端吻合的患者，则首选放置支架ERBD引流。但采用内镜或是放射介入治疗缺血性胆漏较为困难，一般需要外科手术重建。
　　2、胆道狭窄的治疗
　　胆道狭窄在肝移植术后的发生率约2-12％，活体肝移植较尸体肝移植发生率高，无心跳供体较脑死亡供体更为普遍。胆道狭窄可以发生在肝移植术后的任何时间段，但以术后5-8月最为高发。根据发生的部位不通，胆道狭窄可被分为吻合口胆道狭窄和非吻合口胆道狭窄。吻合口胆道狭窄多发生在肝移植术后早期，通常与外科技术相关，包括不适合的吻合技术、胆管口径较小、供受体口径不匹配、吻合口存在张力、过度使用电刀控制胆道出血、感染以及胆漏。治疗吻合口胆道狭窄主要依靠ERCP，其兼具诊断和治疗两方面作用。ERCP过程中，导丝通过狭窄后，通过球囊扩张狭窄部位然后置入塑料支架，通常需要2-3月行ERCP一次以球囊扩张狭窄及更换支架。
　　非吻合口胆道狭窄的发生率大约为0、5％-9、6％。其发生机制是由于胆管异常，根据不同解剖位置、病理变化及严重程度，从轻微的、局部粘膜不规则到广泛弥漫性胆管狭窄不等。非吻合口胆管狭窄能进一步分为3种类型：大血管病变、微血管病变及免疫原性病变；其中大血管病变型主要来源于肝动脉血供不足如肝动脉栓塞，微血管病变型主要包括过长的冷热缺血时间，无心跳供与受体再次动脉化导致胆管上皮细胞缺血再灌注损伤，而胆管上皮或血管上皮免疫性损伤主要因为慢性排斥反应、ABO血型不符合、巨细胞病毒感染、或是原发性硬化性胆管炎复发。继发于早期肝动脉栓塞引起的非吻合口胆道狭窄通常需要紧急行血管重建或行再次肝移植术，而由晚期肝动脉栓塞或其他原因引起可以通过内镜治疗，具体治疗方法与吻合口胆道狭窄相似，主要包括取出胆泥和管型，球囊扩张所有可以通过的狭窄，置入塑料支架并一年中每3-6月换一次，但其成功率低于吻合口胆道狭窄。非吻合口胆道狭窄治疗上较为困难，包括移植物失功甚至死亡等更多的并发症和较少的理想治疗结果，大约80％的病人需要行再次肝移植术。
　　3、胆道结石、胆泥和管型
　　肝移植术后胆道结石的发生率约3、3-12、3％。移植术后结石和胆泥形成的原因主要可能是狭窄部位机械型梗阻、细菌感染、胆汁逆流以及胆道粘膜炎症。通过ERCP乳头括约肌切开可以非常成功的移除几乎所有病例中90-100％的结石或碎片。胆道管型的形成原因主要包括由延长的冷缺血时间、短暂的或进行性的缺血、慢性排斥反应、感染、胆汁淤积以及胆汁环境的变化造成的胆管上皮坏死分解。管型通常发生在肝移植术一年以内，治疗方法更具有挑战性，有时需要多种方法像乳头括约肌切开、球囊扩张、网篮取出、支架置入、碎石术和PTC等，倘若内镜治疗不成功可能需要外科手术解决，胆道管型综合征中大约22％的病人需要行再次肝移植。
　　4、奥迪括约肌功能障碍
　　奥迪括约肌功能障碍在肝移植术后发生率约为5％左右，其发生原因不明，可能与移植手术操作过程中过度游离胆管壶腹区域神经有关，导致壶腹部松弛异常而增加胆管内胆汁压力，临床上若表现为胆汁淤积的情况下转氨酶持续升高可怀疑为奥迪括约肌功能障碍，在没有吻合口原因导致胆道梗阻的证据情况下，若有留置T管松开T管可明显改善症状，胆道造影显示胆总管明显扩张直径大于10mm且对比造影剂延迟排泄（大于15min），则可进一步提高诊断的准确性。Thuluvath等报道CMV和其他机会性感染在肝移植术后奥迪括约肌功能障碍的病理学成因上也扮演重要角色。肝胆闪烁扫描术、括约肌或T管测压法可被用来作为诊断方法。ERCP下内镜括约肌切开或胆道支架置入是一种常规且通常是成功的治疗手段。
　　5、胆汁瘤
　　胆汁瘤是指由于缺血继发吻合口漏造成肝内或肝旁局限性胆汁样液体的聚集，有关肝移植术后胆汁瘤发生率方面的报道性资料较为有限，由于胆汁瘤是一项重要的感染性并发症，故肝移植术后病人出现发热、腹痛或转氨酶异常应该考虑是否发生胆汁瘤的可能。胆汁瘤超声上表现为散在的、圆形低回声，而CT上则呈现低密度液体聚集；胆汁瘤与胆树结构相通的多数可自行消失或者需要内镜支架置入，不相通的胆汁瘤通常需要使用抗生素和经皮穿刺引流两者联合治疗。
　　胆道并发症是肝移植术后重要并发症，尽管在过去的几年发生率已显著降低，胆道狭窄和胆漏仍然是病死率发生的重要来源，因此，为提高早期干预治疗的成功率，探索发现早期、高效的诊断指标和方法显得至关重要；目前胆道并发症的治疗策略主要包括非外科和外科手段，结合国内多家报道及我中心经验认为：ERCP在治疗由于胆石、胆泥和奥迪括约肌功能障碍所致胆道狭窄、胆道梗阻是较为有效的手段，倘若内镜治疗不可行或不成功，则外科手术治疗甚至再次移植是必须的。但是，必须指出的是国内肝移植的临床研究还多局限于回顾性分析研究，缺少前瞻性研究，这需要国内肝移植工作者进一步努力。在肝移植手术各个环节预防术后并发症的发生，努力提高肝移植患者的长期生存率任重道远。不仅需要我们及时吸收国外的先进经验，同时寄希望于我国肝移植医师能奋勇探索、精益求精，深入开展系统的基础和临床研究，使临床肝移植更好地造福于人类。