前列腺特异性抗原倍增时间的重要价值

　　前列腺特异性抗原倍增时间(prostate-specific antigen doubling time, PSADT)的重要价值。
　　前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)在前列腺癌早期诊断中的价值已得到了公认，并已被用来对前列腺癌患者进行随访。近年来有文献表明前列腺特异性抗原倍增时间(prostate-specific antigen doubling time, PSADT)在对前列腺癌患者进行随访、治疗决策、疗效评价和预后判断时可能具有重要的价值，现综述如下。
　　1、PSADT出现的背景
　　如果PSA值随时间呈线性变化，那么PSA速度(prostate-specific antigen velocity, PSAV)，即PSA差/时间差，就能够较好地描述PSA-时间曲线的特征。但有资料表明，前列腺癌患者其PSA值随时间的变化是呈幂函数的形式，而非线性变化；当对PSA值取对数时，log PSA才随时间呈线性变化(log PSA=a+bt)。从数学角度讲，此时反映PSA-时间曲线特征较好的指标应是PSADT。它可以通过下式计算，PSADT＝(log2)/k，k为log PSA-时间直线的斜率。正因为PSADT能更好地描述实际情况下PSA变化的特征，所以它在提示患者病情中的价值更大，越来越受到人们的重视。
　　2、PSADT的计算
　　当PSA值随时间呈幂函数形式变化时，运用两个PSA值就可以计算出PSADT，PSADT＝(t2-t1) log2 /(logPSA1-logPSA2)，这是最为简单的计算方法。但当存在着多个PSA值时，就需要通过计算直线回归方程式获得回归系数(b)，得到PSADT＝(log2)/b，通过该方法得到的PSADT值反映了包括所有PSA值在内的信息，减少了通过个别数据计算可能产生的偏差。近来Svatek等在此基础上运用随机系数模型的方法，缩小了生物学变异带来的偏差。前两种方法是目前采用较多的方法。
　　前列腺癌患者在随访中往往进行了一系列PSA检测，但究竟如何操作是需要解决的问题。Roberts等对前列腺癌根治术后随访患者也分别采用血PSA浓度可测后的首2个PSA值及15个月内全部PSA值计算PSADT并比较，发现计算结果基本相符。Ross等对108例未接受治疗的前列腺癌患者进行了随访并监测其PSA，分别采用早期PSA值和全部PSA值计算PSADT，经比较发现两种方法在辨别较短PSADT(<24 m)时没有差异。使用早期的PSA值计算PSADT，可以更简便、更早期地帮助判断患者病情，以便在必要时能及时采取干预措施。
　　3、PSADT在前列腺癌患者随访中的价值
　　近年文献表明，PSADT在对前列腺癌随访患者进行预后判断、疗效评价和干预决策时可能具有重要的价值，现按治疗方法分述如下。
　　（1）观察随访  对于预期寿命<10年和有生活质量要求的早期前列腺癌患者，可以选择观察随访。若有某项指标可以尽早提示病情进展的可能，则可能早期进行干预而避免丧失根治的机会。越来越多的证据显示，psadt可能将成为这项指标。mclaren等［5］发现psadt较前列腺癌分级、分期更能提示处于观察随访中的早期前列腺癌患者疾病进展的可能性，psadt<18个月的患者中几乎有一半在6个月内病情进展。对于psadt较短的患者来说，宜终止观察随访而采取积极治疗措施。但对于选择一个合适的psadt临界值来指导临床工作，目前尚无统一意见。不同的作者提出的参考值不同，从24个月到48个月不等［6-8］。因此，选择合适的参考值作为临床治疗决策的依据，还有待进一步的研究。
　　（2）前列腺癌根治术后
　　预测临床复发  较早就有研究指出PSADT和前列腺癌根治术后肿瘤复发有关。Patel等［9］对77例术后PSA升高的患者进行了随访，发现PSADT≥6个月的患者中，80％未发现临床复发；而PSADT＜6个月的患者中，有36％发现临床复发，两者相比有显著性差异。前列腺癌根治术后患者体内可能残留正常前列腺组织，从而造成血清PSA值升高，但PSA值比较稳定，PSADT较长，而前列腺癌复发时PSADT则较短。故有人提出用PSADT来定义生化复发(通常用术后PSA可测或＞0.2 ng/mL)，以预测临床复发的可能，但目前尚无确定的用于预测生化复发的PSADT参考值。
　　鉴别复发位置  明确复发的位置可以帮助选择治疗方案，比如局灶复发时放疗效果较好，远处转移时则选择内分泌治疗，但复发早期往往骨扫描、MRI等无法检出病灶而帮助确定复发部位。近来有研究发现生化复发后PSADT可能与复发部位有关，从而利于早期决定挽救性治疗方案。Patel等。报道PSADT＜6月最能提示远处转移，而局灶复发则PSADT相对较长。Pound等发现当PSADT≤10月、Gleason评分＞7或PSA复发时间≤2年时，患者术后发生远处转移的可能性较高。虽然目前还没有一个PSADT值可用来鉴别局部复发和远处转移，但这些报道为进一步研究奠定了基础。
　　预计干预效果  在前列腺癌根治术后患者发生生化复发时，挽救性放疗的作用尚未肯定，但近来有人认为PSADT的大小可提示挽救性放疗的疗效，为选择合适的治疗病例提供帮助。Numata等报道对挽救性放疗有反应者(定义为PSA≤0.1 ng/mL)其PSADT平均为6.2月，而无反应者平均为1.9月，两者差别有统计学意义，其中PSADT≥5月者均对放疗有较好反应，故把PSADT作为预计挽救性放疗疗效的指标，并认为PSADT≥5月时挽救性放疗特别有效。挽救性放疗效果较好者主要为局灶复发的病例，提示PSADT较长者局部复发的可能性更大。
　　评价患者预后  目前已有大样本量的研究指出PSADT与患者术后远期生存率相关。DAmico等。对1 451例前列腺癌根治术或放疗后生化复发患者的资料进行了分析，发现不管是根治术后还是放疗后PSADT＜3月和≥3月者前列腺癌特异死亡率(prostate cancer specific mortality, PCSM)差别有统计学意义，两者PCSM的相对危险比为19.6，前者比后者高将近20％。他把PSADT作为评价根治术或放疗后前列腺癌患者预后的替代指标。
　　（3）  放射治疗后
　　鉴别复发位置  跟前列腺癌根治术后一样，尚无肯定的结论指出某一PSADT值可用于鉴别局部复发和远处转移，但已有不少学者对其进行了研究。Crook等报道放疗后出现远处转移的病例，其PSADT平均为5.2个月，而仅有前列腺部位局部复发的患者其PSADT平均为12.6个月(P<0.01)。hanlon等也证实psadt与放疗后远处转移相关。对此还需进一步研究来为临床提供参考，以鉴别复发的位置，帮助决定是行局部治疗(如冷冻疗法)还是内分泌治疗。
　　评价患者预后和帮助干预决策  如前所述，PSADT已被证实和放疗后患者的预后相关。所以，PSADT对放疗后生化复发时的高危患者的早期干预可能是有帮助的。Pinover等对放疗后生化复发(据ASTRO定义为PSA连续3次升高)的患者行内分泌治疗或仅观察随访，其中148例患者PSADT<12月，59例接受建议行内分泌治疗，余89例拒绝，随访发现5年无转移生存率前者更高(78％/57％，P<0.01)，但长期肿瘤特异生存率无差异；100例患者psadt≥12月，89例接受建议行观察随访，余11例接受了去雄激素治疗，结果发现5年无转移生存率无显著差异。但该研究为回顾性研究，对高危患者的早期干预能否提高远期生存率还需作前瞻性的临床随机对照试验来揭晓。< span="">
　　（4）内分泌治疗
　　评价患者预后  同样地，PSADT也已被证实和接受去雄激素治疗患者的预后相关。Hanlon等对放疗后行挽救性内分泌治疗的患者进行了随访，发现内分泌治疗后PSADT与患者的肿瘤特异生存率和总体生存率相关。
　　预计干预效果  PSADT也可能与内分泌治疗效果相关。有学者对36例激素非依赖性前列腺癌患者使用了延期的抗雄激素治疗，所有患者此前仅接受了去雄激素疗法并随访PSA，但最终均发展为激素非依赖性前列腺癌。研究发现治疗有效者PSADT平均为12.7个月，而无效者平均为7.5个月(P=0.037)，发现PSADT能帮助预计抗雄激素治疗的疗效及其持续时间。
　　（5）化疗
　　已有研究指出PSADT可能成为评价激素非依赖性前列腺癌患者预后的指标。若某种化疗药物可以影响PSADT，就可能提示该药可能影响患者的预后。Schmid等对40例接受化疗的激素非依赖性前列腺癌患者计算了PSADT，发现部分缓解、疾病稳定和疾病进展的患者其PSADT平均值分别是7.9月、7.5月和3.8月，差别有显著意义，提示PSADT可能成为评价药物疗效的辅助方法，以弥补骨扫描不能早期发现转移灶对评价药效带来的不足。
　　PSADT在对前列腺癌随访病例判断预后、评价疗效和干预决策中已具有一定的价值，正得到越来越多的关注。由于PSA检测方便经济，有理由相信在关于PSADT的研究不断完善后，它将来在临床应用中必会发挥巨大的作用。