糖皮质激素的不良反应及其防治

　　糖皮质激素（GCs）在临床上广泛用于急性和慢性炎症的非特异性治疗迄今已逾50年；伴随其卓越的抗炎作用其众多的不良反应也屡见不鲜，其中也有严重而不可逆转的，往往使抗炎治疗功亏一篑，大大限制了其应用。近十多年来随着GCs的分子作用机制研究进展,
　　已经明确由GCs受体（GR）介导的转录激活(Transactivation,
　　TA)和转录抑制(Transrepression,TR)两种不用的途径是GCs对基因转录作用的分子机制。GCs 抗炎作用主要是通过TR介导的，而其不良反应则是由TA所介导的。现有的GCs对细胞作用的分子途径决定了它们的疗效和各种不良反应，随着近代对此类药物的研究开发,预期不久的将来可以提供不具有TA机制的新一代GCs供临床应用。
　　GCs的不良反应与其种类、剂量、疗程、给药方式（全身与局部）以及患者的病情的各个方面、年龄等因素有关。原则上GCs用于替代治疗的剂量近于每天生理分泌的皮质醇量（25-37mg）一般不引起不良反应。所需剂量超出生理需要量即为药理剂量（即TR作用的放大），由于机体反应性以及各种疾病状态的特殊性其药理学剂量-效应在临床上可有明显不同，所以必须注意个体化给药。通常当危重病人需要短期应用GCs抢救生命时，尽管存在GCs治疗的反指证，但权衡得失GCs仍可奏效，而其不良反应或可被克服或随疾病过程的好转而消失。但对于慢性疾病需GCs长期较大剂量治疗时，必须高度重视和密切随访其各种不良反应，予以及时积极地应对。
　　GCs的不良反应实际上是TA的放大，不同于一般药物的副作用；严重的不良反应可引起死亡，细菌和真菌的感染是其主要原因，其次是心血管并发症、消化道病变出血、穿孔以及胃肠吻合口穿破。
　　以下分别叙述GCs主要的不良反应及其防治。
　　（一）感染与免疫抑制
　　由于GCs具有较强的免疫抑制作用，因此，长期应用可使患者对感染的抵抗力明显降低。易发生细菌、病毒、真菌和寄生虫等各种感染，或使原来处于潜伏状态的感染加重或病灶扩散。常见结核病、化脓性感染（多为肺、膈下、腹腔、尿路、肛周等）和真菌感染等。值得注意的是感染症状有时可能被GCs的抗炎作用所掩盖，而GCs又可使白细胞总数和中性粒细胞均可增高，故感染有可能被忽视。因此，在GCs治疗前应常规寻找是否有潜在的感染病灶。一般来说，小剂量GCs(泼尼松10mg/d或以下)对机体抗感染的免疫功能影响不大，剂量愈大，疗程愈长，导致感染的危险性愈高。在应用GCs治疗期间一旦出现感染，首先必须明确感染的性质，选择敏感的抗感染药物，并予足量有效治疗，以期尽快控制感染，同时撤减GCs的用量。对于已有感染而尚未控制的患者应禁忌使用GCs，除非在病原菌已明确并已予以有效抗感染药物治疗，而有强烈使用GCs的指证时，才可审慎地使用（如感染性休克）。此外GCs可促使卡氏（Kaposi）肉瘤的发展，现已并不鲜见。
　　（二）类固醇溃疡、胃肠粘膜的损害和伤口愈合不良
　　长期大剂量GC治疗可能诱发消化性溃疡，称为“类固醇溃疡”，也可使原有溃疡病复发恶化，常常导致出血或穿孔，其机制与应激性溃疡相同，即大剂量GCs可促进胃酸和胃泌素分泌，降低粘膜修复能力。为此，对于长期大剂量GC治疗的患者，尤其是有溃疡病史者应同时给予制酸剂和PPI等。出血穿孔也见于炎症性肠病（IBD），现推荐使用肠道局部药物浓度高的制剂--布地奈德（budesonide,16-α羟泼尼松龙）治疗克罗恩氏病（Crohn Disease）。
　　GCs能促进蛋白质分解代谢，抑制纤维母细胞的增殖和疤痕形成。致使伤口愈合不良。为克服此一不良反应，可以增加蛋白质摄入，必要时使用蛋白同化激素。
　　（三）医源性皮质醇增多症
　　长期应用GC可引起医源性皮质醇增多症(类库欣综合征)，其临床表现与内源性皮质醇增多症的临床症状类同。但高血压、多毛、月经失调、阳痿等症状多见于内源性皮质醇增多症，特别是库欣病；而青光眼、后囊下白内障、良性颅内高压、骨无菌性坏死、胰腺炎等多见于类库欣综合征，罕见于内源性皮质醇增多症。为避免或减少类库欣综合征的发生，可采用局部用药，如支气管哮喘患者可使用气雾制剂,风湿样关节炎患者可使用关节腔内注射制剂，以减少对全身的影响。
　　（四）对心血管系统的不良影响
　　长期GCs治疗可以诱发与加重高血压、胰岛素抵抗、血脂紊乱、高血糖、血液高凝状态与代谢综合征，并加速动脉粥样硬化病变的进展，冠心病和心血管事件（包括静脉血栓形成）发病率增高。值得重视的是GCs停药后上述心血管疾病的危险因素依然存在。GCs对水钠潴留对心衰不利。
　　（五）类固醇性糖尿病
　　GCs可抑制葡萄糖利用并促进糖的异生作用，故长期较大剂量GCs治疗可引起糖耐量减退或导致类固醇性糖尿病，多见于儿童和老年人。GCs治疗也可使糖尿病人病情恶化，故糖尿病患者被列为GCs治疗的禁忌证。但如因病情需要必须GCs治疗者应密切监测血糖，并应用胰岛素强化治疗。
　　（六）对水电解质平衡的不良反应
　　氢化可的松、可的松、泼尼松等GCs具有轻度盐皮质激素样作用，长期大剂量应用可能引起水钠滞留和低钾血症，患者可出现肌无力，甚者发生低钾性麻痹、心律失常等，故在GCs治疗期间应测定电解质，注意补充钾盐和低钠饮食。
　　（七）对眼的不良影响
　　长期接受GCs治疗者可引起眼内压增高，甚者发生类固醇性青光眼。文献报道，一般在口服泼尼松半年至1年时发生，而局部用0.1％地塞米松滴眼可在数周至数月即有眼内压增高，往往多见于40岁以上或糖尿病等患者。GCs引起的眼压升高与GCs的种类、剂量、疗程及给药方式有关，眼局部用药的反应较全身用药大，地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙较氢化可的松、可的松易引起眼内压升高。为防止发生类固醇性青光眼，在使用GCs期间应经常测定眼压。GCs所致的眼压增高一般是可逆的，必要时GCs需停用或减量，并使用相应药物降低眼压。青光眼患者未获有效处理者应禁忌使用GCs。
　　GCs还可致白内障，多发生于儿童，据报道儿童肾病综合征应用激素治疗约有20％发生不可逆性晶体混浊，且停药后可继续发展。故长期使用GCs者应定期眼科检查。有报道GCs气雾吸入治疗一般不易引起白内障。
　　（八）对胎儿和儿童的影响
　　在妊娠早期（14周前）接受大量GCs，胎儿可发生兔裂、腭裂；妊娠中后期则可引起流产或早产。故妊娠早期14周内应避免应用GCs，中后期应尽量减少剂量。
　　由于GCs分解蛋白质的作用，以及抑制生长激素的分泌，故儿童较长期应用GCs可引起生长迟缓，影响身高和器官发育，一般在停药后可望逐渐恢复。为避免影响患儿生长发育，应尽早规划采用隔日疗法或改用不抑制生长激素分泌的ACTH。
　　（九）对骨骼和肌肉的不良反应
　　长期GCs治疗是继发性骨质疏松的常见病因。大剂量GCs可引起骨质吸收加速、抑制成骨细胞活力，以及负氮和负钙平衡，形成骨质
　　疏松。在GCs治疗6个月后影像学或实验室检查就可能发现骨质疏松，如泼尼松>20mg/d治疗持续1年以上，可出现明显的骨质疏松，应注意的是GCs长期气雾吸入，或是较小剂量全身用药者也易发生骨质疏松，尤以绝经期妇女，老年人和儿童易患。因此长期使用GCs者，无论剂量大小，均应进行有关检查，并常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二膦酸盐制剂。
　　与GCs治疗相关的无菌性骨坏死，常见于股骨头，单侧或双侧均可发生，也可发生在肱骨头，膝关节的长骨端。与长期大剂量GCs引起血管脂肪栓塞与血管炎有关，也认为与抑制血管生成有关。此一过程常长达数月至数年，故易于漏诊，宜加强警惕早诊早治。
　　因GCs治疗而引起的肌萎缩和肌无力常累及上臂屈肌和肩胛肌，其组织学改变为肌纤维萎缩，文献称之为“类固醇肌病”。多见于长期使用GCs，特别是地塞米松或氟羟强的松龙等长效制剂。如予减量或采用局部给药，肌无力症状可获好转。
　　（十）精神失常
　　人体处于各种应激状态下，如运动、饥饿、酗酒、焦虑、抑郁等情况下，血皮质醇水平均可增高。尽管目前对于应激时GCs需要量增加的确切功能尚不清楚，但可说明人体的精神与行为状态与GCs密切相关。GCs可增加大脑的兴奋性，GCs药理剂量可诱发癫痫，有精神病史者如使用GCs易复发，文献报告GCs治疗精神失常发生率为10％，多见于女性，早期以欣快症为最常见，表现为兴奋、多语、失眠、轻燥狂，也有表现为抑郁、焦虑，甚至有自杀倾向者。有的病人表现为欣快和抑郁交替；此外也可以出现妄想、幻觉、木僵等症状。其发生常与剂量有关，拨尼松剂量常在80mg/d以上，GCs减量或停药后症状可渐恢复。对有上述情况的病人又需长期用GCs治疗者可加用免疫抑制剂以减少GCs剂量。
　　（十一）肾上腺皮质功能不全与肾上腺危象
　　长期应用GCs可反馈抑制垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，使内源性肾上腺皮质激素分泌减少。一般连续2周应用泼尼松20～30mg/d即可导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如超量长期应用则可完全抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴。此时如突然停药或撤减过快，可出现肾上腺皮质功能不全的临床表现甚者引起肾上腺危象,后者可危及生命。此种危象在使用GCs过程中直至停药后9-12个月内如遇感染、手术等各种应激时均可发生。为了减少GCs对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用，应按GCs治疗的适应征选用短效和中效激素，能不用长效激素则尽量不用。在治程中需视情及时减量或停用，无必要时不予维持治疗；如需长期应用时，则应将维持量减至能控制病情的最小剂量。局部用药有效者应首先考虑局部用药，尽量减少全身用药的剂量。但必须指出，对GCs的各种局部应用也需注意其不良反应，切不能滥用。为防止GCs停药后由于下丘脑-垂体-肾上腺轴受抑制而发生肾上腺危象，应注意在长期使用GCs后，绝不可突然停药，应逐渐减量后谨慎撤退。同时应反复告诫患者如自行减量或停用GCs的严重后果。临床表现和处理同普通急性肾上腺皮质功能减退症。
　　（十二）其它
　　GCs对极少数特异性过敏体质患者也可具有致敏性。GCs本身是一种半抗原，可使机体产生抗体。有报告特异性过敏体质者无论初次或再次注射地塞米松等时，偶可产生速发变态反应，甚者可引起过敏性休克。故需明确过敏病史审慎给药，有时需要在用药后严密观察以备应急。