胆囊癌的预防

　　自1777年deStoll首次描述胆囊癌以来，如何提高胆囊癌的诊断水平和治疗效果一直是外科医师所面临的挑战。在世界各地，原发性胆囊癌（primary carcinoma of gallbladder）的发病率地区差异较大，报道在1/100000～27/100000之间，不同性别之间发病率差异较大，女性发病率是男性的3～4倍,年龄差异也较大，其多发生于老年女性病人，发病高峰年龄在60岁左右。
　　原发性胆囊癌作为最常见的胆道恶性肿瘤，在消化道恶性肿瘤的发病率占第5位。胆囊癌早期常无特异性临床症状，易与胆囊结石或胆囊炎等胆囊良性病变相混淆，因此早期诊断率低。临床上能确诊的胆囊癌大多属中晚期，许多患者失去了手术机会。由于胆囊癌恶性程度较高，即使能进行根治性手术，进展期胆囊癌术后5年生存率仅2-3％，因此总体预后较差。
　　如何提高胆囊癌的疗效是外科医师努力的方向，病因预防以降低发生率，易感人群的定期筛查，做到早诊断、早治疗是重中之重。目前，胆囊癌病因尚不明确，但研究发现胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉等良性疾病及先天性胰胆管合流异常等同胆囊癌的发生关系密切，人们推测这些胆囊良性病变可能通过一定的病理生理过程而逐渐演变成胆囊癌癌前病变，进而发展成为胆囊癌。胆囊粘膜的不典型增生和胆囊腺瘤是目前公认的胆囊癌癌前病变。因此，正确认识胆囊的良性疾病，重视胆囊癌癌前病变，把握合理的手术时机是降低胆囊癌发病率，提高早期诊断率，改善胆囊癌病人预后的关键。
　　一、胆囊癌的高危因素
　　1、胆囊结石与胆囊癌
　　胆囊癌发生的原因目前还不清楚。20 世纪30 年代，Graham 发现69％-100％胆囊癌病人有胆囊结石，4.5％-14.0％胆囊结石病人发生胆囊癌的现象，提出胆囊结石与胆囊癌相关。以后大量研究发现胆囊癌与胆囊结石共存，许多学者因而认为胆囊结石可诱发癌变。国外研究报道80％-90％的胆囊癌病人合并胆囊结石，国内的研究表明 20％～82.6％的胆囊癌病人合并有胆囊结石。1997年全国统计31组胆囊癌共2300例病人中，胆囊癌同时伴有胆囊结石的发生率自31％至89％不等。Nervi 等应用Logistic 回归模式计算出胆囊结石病人的胆囊癌发生率约比无结石者高出7倍。
　　一个世纪以来，国内外学者对胆囊结石致胆囊癌的原因作了很多研究，认为胆囊结石持续刺激引起胆囊粘膜的肠上皮化生和鳞状上皮化生，继而发展成癌。依据是组织病理学检查常见胆囊癌癌旁组织呈慢性炎症改变，部分上皮呈不典型增生或肠上皮化生等癌前病变，因而推测结石的机械性刺激和胆囊慢性炎症，使胆囊粘膜反复损伤,再生和修复，在此长期的过程中出现上皮异化，进而导致癌变。另有部分学者研究发现，胆囊癌合并胆囊结石的患者多有胆囊炎长期反复发作的病史，认为胆囊结石导致的胆囊炎使胆囊壁变厚, 失去了正常弹性，粘膜层有不同程度的破坏, 囊壁纤维化和点片状钙化，进一步可发展致整个胆囊壁增厚和变硬, 形成胆囊瓷化，瓷化胆囊的粘膜则通过不典型增生进而演变为癌。
　　石景森等报道对379例胆石病及胆囊炎切除的标本病理形态进行研究: 粘膜单纯增生79.68％, 不典型增生16.89％, 原位癌1.32％, 浸润癌2.11％。他们发现:各型单纯增生存在于胆石病或胆囊炎的粘膜，在单纯增生的背景上出现不典型增生和癌，原位癌伴存有各级不典型增生，同时浸润癌伴有原位癌和重度不典型增生。单纯增生、不典型增生、原位癌及浸润癌病人平均年龄显示有递增的规律。因而认为胆囊癌的形成是通过单纯增生、不典型增生、原位癌一系列变化，最后形成浸润癌。国外Albores-Saavedra 等有类似的报道，他们总结200例胆石病或胆囊炎手术标本中, 83％有上皮增生, 13.5％为非典型增生, 3.5％为原位癌。他们推测胆石症或胆囊炎出现的一系列粘膜细胞病理改变：增生、不典型增生和原位癌，指出这些病理变化发展过程是由少数增生发展为不典型增生，进而发展为原位癌，大多数原位癌发展为浸润癌。他们推测不典型增生发展为原位癌以及进一步发展为浸润癌，大约需要5～10 年的时间。
　　胆囊结石的大小、数量和性质同其致癌性有关。随着结石大小数量的增加，患胆囊癌的风险也增大。胆结石的成分和致突变性仍然没有确定的结论。有报道提示，与胆囊癌并存的结石种类中82％～90％为胆固醇结石，胆色素结石仅为7％～15％。蒋兆彦等报道,上海资料显示，胆囊癌病人的胆囊结石趋于多个，体积较大且较重。胆囊癌病人结石平均重量明显高于胆石症病人。多数学者认为胆囊癌高危因素中胆石与胆囊的关系特点：结石直径>3cm，胆囊内充满结石。
　　近年来，在胆囊结石致胆囊癌过程中细菌作用机制越来越为人们重视。胆囊结石刺激胆囊粘膜导致损伤，影响其机械收缩和排空功能。反复的胆囊慢性炎症与长时间微生物感染，在此基础上继而发生胆囊粘膜化生，经过不典型增生、原位癌的途径，最后发展为浸润性癌，其中感染是重要的危险因素。机理是胆道梗阻和感染可使胆汁酸转化成更活跃的致癌物质，如去氧胆酸和胆石酸等。把胆酸、去氧胆酸和甲基胆蒽制成的丸剂植入猫的胆囊可诱发胆囊癌。研究发现伤寒杆菌、胆螺杆菌等是胆囊结石通过细菌感染的病理机制诱发胆囊癌的主要微生物。
　　Mirizzi综合征是胆囊结石的一种少见的并发症，指因胆囊颈或胆囊管结石嵌顿或其继发炎症引起肝总管狭窄、梗阻,伴反复发作的胆道炎症及梗阻等表现, 约占整个胆囊切除术患者的0.7％～1.4％。Claudio等研究了胆囊癌与Mirizzi 综合征两者之间的相关性, Mirizzi综合征中胆囊癌发生率为27.8％, 而同期对照组胆囊切除术标本中胆囊癌发生率仅为2％,表明Mirizzi综合征与胆囊癌密切相关。国内夏医君等一组资料中, Mirizzi综合征组病例切除胆囊标本中胆囊癌发生率为17.6％,而对照组普通胆囊标本中胆囊癌发生率仅为1.48％。Mirizzi综合征组病例胆囊粘膜病变研究结果发现上皮化生, 特别是与胆囊癌组织发生关系密切的肠上皮化生明显增高, 而且癌旁组织均出现化生。这些资料提示, Mirizzi 综合征患者发生胆囊癌的危险性明显增大,原因可能是Mirizzi综合征包含了类似胆囊结石引起胆囊粘膜损害致胆囊癌的所有病理变化过程，包括引起胆囊粘膜持续性损害，反复胆囊炎发作导致胆囊壁溃疡和纤维化等,引起胆囊粘膜上皮单纯增生到至不典型增生和肠上皮化生,癌变, 同时肠道逆行细菌感染导致胆汁中胆酸等化学成分的改变而出现化学性致癌物。由此可见，胆囊癌发病过程中Mirizzi 综合征这一高危因素不容忽视。
　　研究还发现，胆囊结石病的家族史与胆囊癌具有相关性。胆石病家族史明显增加胆囊癌发病的危险性，其中家族中女性发生胆囊癌的危险性明显高于男性，这与女性发生胆石病危险性增加相一致，这些研究进一步支持胆囊结石为胆囊癌的发病因素。研究还发现胆囊结石和胆道系统癌变存在共同易感基因。ATP 结合盒（ATP binding cassette, ABC）G5 和G8 是肝脏胆小管侧膜胆固醇转运蛋白，具有促进胆汁分泌胆固醇的作用，该基因多态性易致胆石病发生。Xu 等通过一组上海市胆石病人与胆囊癌病人的病例对照研究，发现ABCG8 基因rs11887534（D19H）多态性的CG基因型携带者具有较高胆石病与胆囊癌发生危险度。同样研究发现存在于国外人群研究中。胆囊癌与胆囊结石的共同易感基因表明胆囊结石对胆囊癌发病具有相关性。其他一些研究发现与炎症、激素、脂类代谢、胰岛素敏感性等相关的一些基因多态性携带者将增加胆石病发生的危险度，同时也增加胆囊癌的危险度。
　　总之，目前,无论是临床报道还是实验研究，均显示胆囊结石易致胆囊粘膜增生、继而化生，最终具有很高的癌变潜在可能性，是最为多见的胆囊癌高危因素。
　　2、胆囊炎与胆囊癌
　　Piehler等发现40％～50％的胆囊癌患者有慢性胆囊炎发作病史, 因而认为胆囊炎是胆囊癌一个很重要的诱因。细菌感染不是胆囊炎的常见病因，很多胆囊炎伴有胆囊结石，因而有结石的慢性胆囊炎同样是胆囊癌的高危因素。无结石的慢性胆囊炎的囊壁因炎症反复发作，可发生增厚或变薄, 逐渐失去正常弹性, 发展为纤维化、点片状钙化, 粘膜层有不同程度的破坏、增生,进一步可发展为整个胆囊壁增厚、变硬, 形成瓷样胆囊。瓷样胆囊粘膜则通过不典型增生逐步演变为癌，有很高的癌变风险性。
　　黄色肉芽肿性胆囊炎是一种少见的特殊类型的胆囊炎性疾病，在胆囊壁内形成黄色斑块或蜡样质样的肉芽肿为本病特征。黄色肉芽肿性胆囊炎的发病机制是由于炎症和阻塞的共同作用使胆囊壁Rokitansky-Aschof窦的粘膜发生溃疡或破裂，胆汁渗入胆囊壁内，致囊壁的单核巨噬细胞浸润并增生。胆汁中的脂质和胆固醇被单核巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞和多核巨细胞，并聚集形成肉芽肿性病变。 黄色肉芽肿性胆囊炎和胆囊癌都是胆囊炎发展而来，二者关系密切，而且临床上常常难以区分。
　　3、胆囊息肉样病变与胆囊癌
　　胆囊息肉样病变( polypoid lesion of gallbladder, PLG) 不是单一的疾病，泛指胆囊粘膜局限性隆起或向胆囊腔内突出的一类病变，常由B超发现，在病理上有良性息肉和恶性息肉之分。胆囊癌的早期，在影像诊断上可能有息肉样表现，但在病理上不应归于胆囊息肉样病变范畴。良性息肉样病变可分为上皮样肿瘤，以腺瘤为主；间质肿瘤，包括纤维瘤、脂肪瘤、血管瘤等；或假瘤，包括胆固醇性息肉、炎性息肉、胆囊腺肌症腺等。本章主要讨论胆囊良性息肉与胆囊癌关系。
　　胆囊肿瘤性息肉病变以腺瘤为主。Kozuka 等复习了1605例胆囊疾病患者的组织学资料，发现7例腺瘤有癌变，79例浸润性癌，他们认为所有的原位癌和19％的浸润癌内存在有腺瘤成分，进一步证实腺癌由腺瘤转变而来，支持证据：（1）组织学上存在腺瘤向腺癌移行；（2）腺瘤恶变标本检查中都有腺瘤的组织成分；（3）胆囊癌中常见腺瘤组织；（4）腺瘤增大伴随癌变发生率升高；（5）病人的平均年龄按腺瘤、原位癌、浸润癌递增。一些基础研究也揭示腺瘤恶变可能，Lenriot等研究发现，表示细胞异型性的指标和 DNA 含量从正常胆囊上皮-单纯腺瘤-腺瘤恶变-原发性胆囊腺癌中逐渐增加并存在着差异。随着腺瘤增生程度的加重，DNA 异倍体比例增加，细胞增殖分裂能力增强，因此具有更大的恶变倾向。在对胆囊息肉的凝集性受体、性激素受体、C-erbB-2蛋白表达、癌胚抗原等的实验研究中亦发现其与肿瘤之间密切相关。目前学者对于胆囊息肉样病变的认识已趋于一致, 认为胆囊腺瘤性息肉是潜在的癌前病变, 与胆囊癌的发生密切相关。
　　非肿瘤性息肉中以胆固醇息肉多见, 其次为炎症性息肉、腺瘤样增生及腺肌瘤等。胆固醇性息肉的特点是多发性小息肉，而肿瘤性息肉往往为单个病变。胆固醇性息肉病理特点是质脆蒂细,易与粘膜分离, 不伴有肠化生及不典型增生, 也不含其它基质成分, 即使伴炎症也很轻微, 迄今未见癌变报道。胆囊炎症性息肉亦比较多见，病因为炎症刺激所致的肉芽肿,不是真正的息肉，表现为单发或多发的广基性结节。其成分为毛细血管、成纤维细胞及慢性炎症细胞, 息肉周围的胆囊壁有明显炎症,迄今为止，胆囊炎症性息肉也无癌变报道。
　　胆囊腺肌增生症以胆囊腺体和平滑肌的增生为特征而得名,其增生的腺体突入肌层甚至达浆膜下, 称罗-阿( Rokitansky-Aschoff) 窦，是一种非炎性、非肿瘤性疾患。胆囊粘膜增生面积增大, 肌肉增生使胆囊壁增厚，加之胆囊壁神经纤维异常增生，使罗-阿窦中常淤积胆汁, 继发炎症形成结石，因此胆囊腺肌增生症常与胆囊结石、胆囊炎并存, 并因胆囊炎的症状而就诊。临床上按病变在胆囊壁的分布, 分为弥漫型、节段型和局限型。本病在B超、CT和MRI等影像学诊断上具有特征性的表现，诊断不难。以往认为腺肌增生症不会恶变, 自1981年Nakafuli 报道1例发生在胆囊腺肌增生症的癌肿后, 近年来陆续有恶变的报道，目前多数学者认为胆囊腺肌增生症是胆囊癌的癌前期病变。
　　4、胰胆管合流异常与胆囊癌
　　胰胆管合流异常(anomalous junction of the pancreaticobiliary duct, AJPBD)指在解剖学上胰胆管共同通道在十二指肠壁外汇合,造成共同通道过长,使Oddi括约肌不能控制整个合流部，而发生胆汁、胰液互相逆流，引起胆道及胰腺的一系列疾病。临床上常将AJPBD分为伴有胆管扩张症和不伴有胆管扩张症两大类, 其中胆管扩张者约占80％, 因症状、体征较明显，易于发现。临床上AJPBD分型方式有多种，比较简单的一种是根据汇合方式分型，胰管合流入胆管的称为P-B型；胆管合流入胰管的称为B-P型；及其他复杂型。
　　AJPBD自1969年由Babbit首次提出以来, 随着解剖学、影像学的发展,发现它与胆囊癌关系密切。Kimura报告65例胰胆管合流异常, 16例合并胆囊癌，其中胆总管无扩张的胰胆管合流异常的胆囊癌11例。Aoki等对569例胰胆管合流异常患者进行研究,发现93例并发胆囊癌,在93例胆囊癌患者中34例不伴有胆总管扩张。Nagai等发现无胆管囊性扩张的胰胆管合流异常的胆囊癌发生率高于胆管癌的发病率。基于对大量AJPBD 病人的流行病学研究，许多学者提出了AJPBD是胆囊癌发生的重要危险因素。
　　AJPBD致使胆囊、胆管癌变的机制主要有:（1）胰液逆流学说。AJPBD患者由于Oddi括约肌不能控制整个合流部，胰液逆流入胆管, 在胆汁作用下，胰消化酶原被激活,激活的消化酶对胆管粘膜反复刺激、损伤造成粘膜慢性炎症和组织化生、增生,最终发生癌变。（2）胆汁中的致突变物质致癌学说。在反流胰液或胆汁作用下，胰液中的磷脂酶A2可以使胆汁中的卵磷脂水解产生溶血卵磷脂（LysoPC）和脂肪酸。溶血卵磷脂对胆管上皮具有很强的细胞毒性作用，反复损伤，最终致胆管粘膜损伤、癌变。（3）胆汁酸致癌学说。AJPBD患者胆汁中次级胆酸和自由胆酸浓度增高, 具有潜在致癌作用，并且这种促癌活性是通过前列腺素E2和环氧合酶-2途径实现的。在分子生物学方面，AJPBD致胆道癌变的机制研究也取得了巨大进展。Ichikawa 等研究发现，在AJPBD 胆囊癌病人中，非癌的胆囊黏膜组织出现bcl-2 的表达和端粒酶活性的改变，而p53、Ki-67 或k-ras 基因没有出现异常，他们认为bcl-2 以及端粒酶活性改变是AJPBD 致癌作用的早期因素。Tanno等研究发现, 63％ AJPBD患者伴有胆囊黏膜上皮过度增生, 在过度增生的胆囊黏膜上Ki-67表达上调, 伴有K-ras突变。Tsuchida等发现, 在AJPBD胆囊中存在COX-2表达, 并且与VEGF相关； 研究还发现COX-2抑制剂美洛昔芬能够抑制AJPBD动物模型中的胆囊癌变。
　　5．胆囊癌的其他高危因素
　　胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，流行病学调查显示不同地区和不同人种不同性别的人群发病率有较大差异，1999年中华医学会外科学分会胆道外科学组进行了一次全国回顾性胆囊癌临床流行病学调查，结果显示：我国胆囊癌病人以老年女性为主，在我国西北和东北地区发病比长江以南地区高。农村比城市发病率高，合并胆囊结石者胆囊癌的发病率高，此外肥胖或沙门菌感染也是胆囊癌的致病危险因素。
　　近年来分子生物学研究发现一些基因或生物大分子，如c-myc，Bcl-2，p53，p16，survivin等，同胆囊癌的发生、发展、或转移有关，提示遗传因素可能在胆囊癌发病过程中起到一定作用，但迄今为止，这些研究给胆囊癌的早期诊断、治疗或预后还没有起到指导性作用。
　　二、胆囊良性疾病的早期手术
　　原发性胆囊癌是一种恶性程度高、预后差的恶性肿瘤，即使能进行根治性手术，进展期胆囊癌术后效果差，因此，去除胆囊癌病因，早期发现，早期治疗是提高疗效的关键。针对易患胆囊癌的高危人群，积极处理良性胆囊疾患，切除胆囊，去除胆囊癌发病场所可能是降低胆囊癌发病率，提高胆囊癌疗效的重要途径。
　　目前大多数学者认为胆囊炎、胆囊结石病人手术指征为：（1）胆囊结石伴慢性胆囊炎反复发作，病程>5 年者；（2）B超、CT、MRI提示胆囊壁增厚或萎缩；瓷器样胆囊或胆囊壁钙化；（3）胆囊颈部嵌顿结石或Mirizzi 综合征者；（4）胆囊结石合并异常胰胆管合流异常；（5）对于无症状的胆囊结石，直径大于2.0cm 或多发结石，充满型结石者。上述作为胆囊结石的手术指征，解决结石病的同时去除了胆囊癌发生的高危因素。我们认为，对一些其他高危因素的病人，如50岁以上的女性，或高发地区，有家族遗传性胆囊结石或胆囊癌病史，从事高危职业，应适当放宽手术指征。对于极高危因素如Mirizzi 综合征、胆囊壁增厚或萎缩、 黄色肉芽肿性胆囊炎、瓷器样胆囊的病人，在接受手术时，胆囊标本需做快速冰冻切片检查，以免漏诊已经发生的胆囊癌，做到及时处理意外胆囊癌。
　　胆囊息肉样病变的手术指征。由于炎性胆囊息肉、胆固醇息肉无癌变倾向, 只有部分其他类型息肉是早期胆囊癌或癌前病变, 这就需要从胆囊息肉样病变中将易致胆囊癌的病变识别出来，以便尽早切除。同时又尽量减少切除无癌变倾向的胆囊。大多数学者认为以下几条是胆囊息肉样病变的手术指征: （1）单发病变；病人年龄超过50岁；（2）息肉直径>10mm或广基息肉；（3）合并胆囊其它疾病，如有结石、胆囊炎或胆囊壁增厚等胆囊癌高危因素；（4）胆囊腺肌症合并有胆囊结石或者怀疑恶变者。胆囊息肉手术方式手术是单纯胆囊切除术，目的是去除胆囊病变同时预防和治疗胆囊癌，在手术中应配合冰冻病理切片检查，预防遗漏早期胆囊癌，对早期胆囊癌，应按胆囊癌手术原则s处理。对直径<10mm PLG也不能放松警惕，必须定期随访。对于PLG 的治疗，我们强调既不能为了预防胆囊癌而盲目扩大手术的适应证，又要防止发生癌变而错失手术良机。
　　胰胆管合流异常胆囊癌发病率远较正常人高。因此，术前MRCP,ERCP、经皮经肝穿刺胆道造影（PTC）或术中胆道造影如果发现胰胆管合流异常时，手术中在处理其他胆胰疾病的同时要仔细检查胆囊，如果发现胆囊有可疑病变应考虑胆囊切除。对胰胆管合流异常所致的胆总管囊性扩张病人的行胆道系统重建手术时应同时切除胆囊。AJPBD不伴胆总管扩张的病人，因其胆囊癌变发生率较高，我们主张作预防性胆囊切除以预防胆囊癌的发生。
　　目前，胆囊癌的外科治疗效果不佳，因此去除病因、预防胆囊癌的发生是关键。而在去除胆囊癌病因方面，正确认识胆囊良性疾病与胆囊癌的关系，重视和处理高危因素，积极处理胆囊癌癌前病变，把握合理的手术时机处理胆囊良性病变，切除胆囊，去除胆囊癌发病场所，是降低胆囊癌发病率，改善胆囊癌病人预后的重中之重。我们同时强调，决不能为了预防胆囊癌而盲目扩大胆囊切除手术适应症