这次跟您分享内容是在2013年ASCO会议上面一项有关于KRAS抑制剂siRNA联合化疗用于晚期胰腺腺癌治疗的I期临床实验。背景：在胰腺腺癌（pancreatiadenocarcinoma， PDAC）患者中KRAS G12D突变比较常见，siRNA 作为KRAS G12D（siG12D）抑制剂，在非临床实验中表现出了显著的抑癌作用。siG12D LODER 是用于压缩抗KRAS G12DsiRNA药物的小型的可生物降解的聚合物基质，通过US内镜检查进入患者体内，并可以长达4个月地释放药物到患者植入基质的体内。
方法：招募当地晚期不能手术的PDAC患者进行I期公开标记临床试验。患者分为三组，使用siG12D的剂量分别为0.025mg, 0.75mg and 3.0mg。同时，患者在siG12D Loder植入后，每周仍会静脉注射使用吉西他滨1000 mg/m2。使用siG12D 3.0mg的一组会联合使用改善过的Folfirinox方案（奥沙利铂85mg/m2，伊立替康150mg/m2，氟尿嘧啶输液2,400mg/m2 46 小时, 每两周一次). 随访自治疗后第8周开始，直至患者死亡结束。这次试验的首要目的是探测药物剂量限制毒性（dose-limiting toxicities，DLT）以及最大的药物承受剂量（maximum tolerated doses，MTD)。
结果：15 名患者入组，2名患者由于在siG12D LODER 种植体成像后的第一天发生转移违背排除。患者平均年龄70岁（52-85），男女比例为8：7。13名被诊治的患者中出现的毒副作用大多为1-2 级，有4名患者出现严重的毒副作用（serious adverse events，SAE），其中一名是由于疾病进展导致。患者中不存在DLTs，也没有达到MTD。在8-10周后开始使用CT监测患者的疾病进展，发现所有患者疾病稳定。64％（7/11）的患者体内的肿瘤标志物 CA 19-9表达水平降低。13名换则的中位生存期为16个月（直至目前仍然有8/13 患者生存)。
结论：siG12D LODER 联合化疗属于患者耐受的治疗方案。联合治疗对于只有原发灶的晚期PDAC患者存在高度的有效性，并且毒副作用在耐受范围内。目前，通过一项延伸试验中可以手术的患者确定药物动力学的终点。现在还在筹备一项II期随机临床试验，以便于探索siG12D LODER 在晚期不可手术的PDAC患者体内的有效性。
