糖皮质激素是治疗活动期重度甲状腺相关眼病最常用的免疫抑制剂，自十九世纪中叶开始使用以来获得很好的成功率。糖皮质激素可能通过多途径抑制免疫反应和控制炎症，包括：干扰T和B细胞的功能，减少单核细胞和巨噬细胞的募集，抑制免疫介质的释放，减少糖胺聚糖合成和释放。
如果存在急性严重的眼眶炎症和拥挤，中重度甲状腺相关眼病患者应当给予激素治疗。针对显著的充血和眶周水肿，全身给予糖皮质激素常常可以戏剧性改善急性症状和健康相关的生活治疗。糖皮质激素被证实可以有效改善软组织水肿、视力、眼球运动，但眼球突出的治疗作用确很有限。
在眼外肌炎症反应的活动期，应用糖皮质激素早期抑制眼眶炎症可限制眼外肌的损害，降低炎症性肌肉纤维化导致的复视风险。如重度甲状腺相关眼病出现视力威胁，糖皮质激素可以作为一线治疗方案。糖皮质激素治疗通常在疾病早期给予最有效。
口服泼尼松龙的初始治疗一般为每天每公斤体重1 mg，在随后的数周可以依据治疗反应来逐步减量，同时时时通过眼科检查监测治疗反应。激素剂量递减速率依赖于临床反应，通常剂量每周递减5C10 mg是安全准则。然而，在激素递减过程或结束后，许多患者出现复发而需要长期治疗。
吸烟可以降低糖皮质激素治疗的有效性。一项针对活动期甲状腺相关眼病的前瞻性研究发现，65例不吸烟者有61例（93.8％）对口服大剂量泼尼松龙有反应，而85例吸烟者仅58例（68.2％）对口服大剂量泼尼松龙有反应。
无论如何，全身应用糖皮质激素的患者，需要警惕发生肾上腺皮质功能减退症的可能性。在大剂量激素停药的数月时间内，患者一旦发生外伤、手术或感染，将不得不补充糖皮质激素。全身应用糖皮质激素的数个并发症，包括库欣综合征、糖尿病、高血压、骨质疏松症，更可能限制激素的应用。
全身应用糖皮质激素者可以联合应用保护剂以避免骨质疏松和胃刺激。维他命D和钙可以保护骨质，胃粘膜保护剂可以避免胃刺激。依据指南，药理剂量糖皮质激素治疗开始的时候，双磷酸盐类应当被给予，阿屈膦酸盐70 mg每周一次。另外，补充钾盐，监测血压、血糖和体重都是需要的。
