IgA肾病病理分型的历史沿革及进展

　　
　　IgA肾病又称Berger病，是一免疫病理学诊断术语, 以IgA为主的免疫球蛋白颗粒状弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的一系列临床症状及病理改变。
　　IgAN的病理改变
　　IgA肾病的异质性
　　临床表现多样，轻重不等，从镜下血尿到急进性肾炎综合症
　　病理改变差异大，几乎包括各种原发性肾小球肾炎的病理表现
　　对治疗的反应不同
　　预后不一，从自发缓解到进展至ESRD
　　IgAN的病理分级/积分法
　　缺乏疗效显著的治疗方法，早期诊断及预后评价尤为重要
　　对IgA肾病进行病理学分级是评价预后的最有效方法
　　四十多年来形成了多种病理分级/积分法
　　单一分级法(single grade)
　　半定量分级法(semiquantitative grade)
　　IgAN病理分型的历史沿革
　　单一分级法
　　综合考虑影响IgAN 预后的一些组织学病变，根据病变的轻重程度和范围简单地将肾病划分为数个级别
　　包括：
　　Churg and Sobin (1982)
　　Lee SM, et al . (1982)
　　WHO 修订 (1995 )
　　Haas M (1997)
　　Lee HS et al.（2005）等
　　Lee分级法
　　1982年韩国病理学家Lee SM等改良Meadow 组织分类法而建立的分级方法
　　Lee SM, Rao VM, Franklin WA, et al. IgA nephropathy: morphologic predictors of progressive renal disease. Hum Pathol, 1982; 13: 314C322
　　Lee分级
　　Haas分型
　　目前应用最广泛的病理分型
　　1997年美国病理学家Haas M改进Lee分级而建立
　　2007年Haas M对97年的分型进行了改进，并被WHO采纳
　　Haas分型（1997）
　　IgA 肾病(Hass I型)
　　IgA 肾病(Hass I型)
　　IgA 肾病(Hass Ⅱ型)
　　IgA 肾病(Hass Ⅲ型)
　　IgA 肾病(Hass Ⅳ型)
　　IgA 肾病(Hass Ⅴ型)
　　IgA肾病Haas改良分型(2007)
　　单一分级法的比较
　　单一分级法
　　优点
　　简单，容易应用
　　重复性好
　　适于临床诊断和分级，适于多中心大型研究
　　缺点
　　对单个患者预后评价时缺乏灵活性和精确性
　　较重视肾小球的病变，无法说明重要的孤立病理变化
　　有时可能遗漏掉一些独立、重要的预后指标
　　半定量分级法
　　对肾小球、小管、间质或血管中各种病变进行分析，这些病理损害与临床结果有关，或者彼此之间有联系。得到总积分，寻找IgAN中各种病变之间及与临床预后的相关性
　　包括
　　Pirani and Salinas-Marrigal (1968)
　　Andreoli SP等 (1989)
　　日本健康和福利部(1995)
　　Memphis积分法(1996)
　　Katafuchi积分法 (1998)等
　　Katafuchi 积分法
　　1998年，―些医院病理科结合Lee方法和Haas方法，制定了Katafuchi积分法，弥补单一分级的不足
　　该方法对急性病变、增生性病变和慢性病变均分别进行各个评分，具有更多的信息量
　　其中肾小球损伤积分1～12分，肾小管间质损伤积分0～9 分，血管病变积分0～6 分，总积分1～27 分
　　分类更为精确，便于医生选择治疗方案和评价预后
　　Katafuchi 积分: 肾小球积分
　　肾小球细胞增殖程度积分
　　按所有肾小球积分的均值分为1～4分:  1分:1≤均值＜2
　　2分:2≤均值＜3    3分:3均值＜4    4分:均值＝4
　　节段损害积分
　　新月体、粘连和节段硬化的百分比分为0～4分: 0分:无
　　1分:＜10％    2分:10％-25％    3分:25％-50％    4分:＜50％
　　球性硬化积分
　　球性硬化肾小球所占肾小球总数的百分比分为0～4分: 0分:无    1分:＜10％    2分:10％-25％    3分:25％-50％    4分:＜50％
　　Katafuchi 积分: 肾小管-间质积分
　　以病变所占皮质肾组织面积的百分比计算
　　0分:无    1分:＜25％    2分:25％-50％    3分:＜50％
　　间质炎细胞浸润（0-3分）
　　间质纤维化（0-3分）
　　肾小管萎缩（0-3分）
　　Katafuchi 积分: 血管积分
　　血管壁增厚（0-3分）
　　血管壁增厚：横切面下血管内径/外径≤0.5
　　以病变血管所占百分比计算
　　0分:无    1分:＜10％    2分: 10％-25％    3分: ＜25％
　　透明样变性（0-3分）
　　0分:无    1分: ＜25％    2分: 25％-50％    3分: ＜50％
　　Katafuchi 积分的不足
　　信息量大，应用复杂
　　许多单个成份的评分中微小的差异即可导致总积分的差别，产生不同的预后信息
　　可重复性：
　　同一病理学家在不同时间对同一对象的评分重复性尚可
　　不同病理学家之间评分的重复性较差
　　建议由同一名病理学家在所在中心应用
　　半定量分级方法
　　优点
　　提供信息多
　　适于同一患者多次肾活检的比较
　　轻、中、重的积分法在临床数据分析中有一定价值
　　缺点
　　相对复杂、耗时
　　肾脏病理协会2006年的调查
　　现有分级方法的不足
　　至今没有国际公认的分类方法
　　定义不明确，术语模糊
　　缺乏循证依据
　　部分提示预后，但不能指导治疗
　　现有分级方法的不足
　　过于强调慢性病变及对预后的作用，而忽视活动性病变在治疗中的积极作用，对选择临床治疗方案缺乏指导意义
　　新修改的Lee分级法以硬化、新月体的范围进行分级，忽略了活动性病变
　　Katafuchi法虽涉及活动性病变和慢性病变，但过于繁琐、部分概念不清，在临床应用上没有对治疗起到明确的指导作用
　　现有分级方法的不足
　　由病理学家对组织学改变的轻重进行判断，主观性较强
　　仅仅是简单的定性或半定量，使研究中原本可能存在的关联性丢失
　　Tateno等对22例患者进行重复肾活检，采用半定量分析没有发现病变进展，但采用定量分析则发现部分患者好转而部分病例病变进展，而两组预后存在显著差异
　　Danilewicz等用定量分析发现IgA肾病系膜区沉积物大小与单核细胞/巨噬细胞浸润程度有关，而Afima等采用半定量分析却没有找到两者的相关性
　　IgAN病理分级的展望
　　定义明确
　　临床实践中应用方便
　　重复性好
　　肾活检时有不同于临床参数的独立价值
　　Oxford分类
　　2004年由国际IgA肾病协作组和肾脏病理协会提议, 建立统一的IgA肾病临床-病理分类
　　四大洲10个国家的代表组成研究组
　　南京军区总院
　　北京大学第一附属医院
　　香港威尔士王子医院
　　工作组05和08年在Oxford召开共识会议
　　2009年发表在KI杂志上，命名为Oxford分类
　　研究目标
　　对IgA肾病的组织病理分型达成一致
　　病理学家测试该种分型的可重复性
　　寻找IgA肾病预后的有效临床资料
　　评估病理改变结合临床数据对于IgA肾病预后的价值
　　（包括年龄，地域，种族）
　　通过临床-病理分型，提示至少5年的肾存活或肾衰竭的预后
　　研究对象及肾活检情况
　　回顾性观察研究
　　随访5年
　　265例成人和儿童（~30％）IgAN患者
　　来自四大洲8个国家（亚洲5个、欧洲6个、美国2个、
　　南美1个）和两个多中心网络（加-美）
　　肾穿刺标本平均18（8~24）个小球。
　　系膜细胞增殖积分
　　节段性硬化或粘连的肾小球百分比
　　毛细血管内增生的肾小球百分比
　　细胞性或细胞纤维性新月体肾小球百分比
　　小管萎缩/间质纤维化的百分比
　　动脉积分
　　明确IgAN相关病理学定义
　　肾小球：弥漫、局灶、全球、节段、毛细血管内增生、核碎裂、坏死、基底膜双轨、系膜基质增生、硬化、粘连、节段硬化、球性硬化、皱缩/缺血肾小球
　　毛细血管外病变：毛细血管外增生：细胞性新月体、细胞纤维性或纤维性新月体
　　系膜增生：正常（<4个系膜细胞/系膜区）、轻度（4-5） 、中度（6-7） 、重度（≥8）
　　小管间质：肾小管萎缩、间质纤维化、间质炎症、其他小管损伤、急性小管损伤
　　血管：动脉损伤、动脉透明样变
　　用于收集病理资料的积分表格
　　IgAN分类中的病理参数
　　*系膜增生的分值应在PAS染色切片进行评估。若半数以上肾小球的系膜区含多于3个细胞，则归为M1。因此，并非所有系膜增生的评分均需要正式的系膜细胞计数
　　系膜细胞积分举例
　　肾小球增生和硬化举例
　　病理变量对预后的影响
　　病理变量对预后的影响
　　推荐的IgAN肾活检报告单
　　Oxford分类的特点
　　定义清楚明了
　　所选病理参数均具有独立于临床参数的预后判断价值
　　对于个体或判断预后均易于理解和应用
　　在日常的临床诊疗中简单易行
　　具有可重复性
　　Oxford分类的缺陷
　　回顾观察性研究
　　研究对象不是统一收集，设计本身涉及多个国家和中心，各有不同的实验测试肾功能方法
　　为保证病理学家之间的一致性，限于在PAS染色下进行评分
　　尽管如此，特殊的病理特征经严格的统计方法验证能够独立提示预后
　　IgA肾病的预后
　　约1/3的IgAN患者在10~20年进入ESRD， IgAN成为ESRD的主要原因之一
　　病理改变是动态变化的，可逆和不可逆是相对的
　　影响肾病的因素很多，除了临床和病理指标以外，还有治疗和遗传的因素
　　IgA肾病的预后需要综合考虑
　　IgA肾病的转归
　　IgA肾病自发缓解  < 5％
　　持续存在，良性病程  ~ 50％
　　病程缓慢进展  30 ~ 40％
　　病程快速进展  < 10％
　　结束语
　　建立一种IgA肾病病理分级方法用以指导治疗、判断预后，一直是肾脏病临床-病理学家的追求
　　现用的Lee分级和Hass分型方法未得到世界公认,使用不普遍
　　新近发表的IgA肾病Oxford分级方法具有简便、重复性好优点, 但仍需要更大标本、更长时间的随访观察。