睡眠呼吸暂停与糖代谢紊乱的关系

　　阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，OSAHS）是一常见疾病，主要见于中年肥胖男性，在一般人群中满足目前临床及多导睡眠图监测（Polysomnography，PSG）诊断标准者成年男性的发病率约为2-4％，成年女性约为1-2％ ；而如仅仅以PSG作为诊断标准（即呼吸暂停/低通气指数（Apnea-Hypopnea Index，AHI）> 5/小时睡眠），则男性的发病率可达到17-24％，女性则达到5-9％，但其中大部分并没有白天嗜睡的症状及/或心血管问题。除了白天嗜睡，OSAHS也常与可导致胰岛素抵抗及心血管危险因素如高血压、肥胖及糖尿病等密切相关，即使是轻度的OSAHS，其肺动脉高压、体循环高压及心律失常的发生率也明显升高，心脑血管疾病的发病率及死亡率也都明显增高。但目前并不清楚上述情况是OSAHS患者中的其它典型因素如高血压、向心性肥胖、胰岛素抵抗及高脂血症长期作用的后果，还是OSAHS本身导致患者生存率降低的直接结果。阻塞性睡眠呼吸事件可导致许多急性的病理生理改变如间断低氧、严重睡眠片段、急性血压升高、交感神经系统激活、胸内压改变及心输出量降低等，反复而长期的上述改变最终可导致高血压及心脑血管疾病，而睡眠呼吸暂停与糖代谢异常之间的独立关系也可能代表了另一条导致心血管疾病的途径。
　　代谢综合征（The metabolic syndrome，MS）作为一个名称是在1981年被提出、 1998年才被WHO专家组正式同意用于描述腹部肥胖、甘油三酯增高、高密度脂蛋白（HDL）降低、高血压及高血糖等多个彼此相关的代谢紊乱危险因素的集合。根据美国胆固醇计划（NCEP）成人治疗组第三次指南（ATP III），如果有以下五点中的三点即可诊断为代谢综合征：腰围增加，血压升高，空腹血糖水平升高，甘油三酯水平升高，及HDL水平降低。代谢综合征其它的主要特点还包括微量蛋白尿、高凝状态、系统性炎症、内皮功能紊乱、心肺功能减退及交感神经活动性增加等。这些因素都可直接促进动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease ， ASCVD）的形成，而同时具有上述三个或以上成分的患者发生心血管疾病的几率尤其高，代谢综合征患者患II型糖尿病的危险同样也在增加。
　　OSAHS患者同样具有代谢综合征的以上所有关键成分，因此有人认为代谢综合征（X综合征）应该包括OSAHS（即Y综合征）。研究证实OSAHS中代谢综合征的发生率高达40％以上。而近期的一个研究也证实OSAHS与代谢综合征在年龄分布也是相同的，二者的发病率都是随着年龄增加而增加，在50-70岁时达到高峰，然后逐渐降低，女性绝经也是其发病的危险因素。代谢综合征的许多临床表现都以胰岛素抵抗增加为特征，因此本文拟就OSAHS与糖代谢之间的关系进行重点阐述。
　　OSAHS与胰岛素抵抗
　　OSAHS患者中胰岛素抵抗及糖尿病的发生率比健康人明显增高，近年来的许多研究已经证实睡眠呼吸暂停与糖代谢异常之间存在独立相关性。Ip等[9]对270例OSAHS患者进行研究证实AHI及睡眠中的最低血氧水平与胰岛素抵抗间存在独立相关性，向心性肥胖（即腰臀比，WHR）也与睡眠呼吸暂停的严重程度相关，高血压与胰岛素抵抗显著相关； Punjabi与其同事对150例健康男性进行研究后指出AHI于夜间低氧的程度与糖耐量低减及胰岛素抵抗独立相关，而与向心性肥胖（WHR）间没有相关性。多中心大样本研究证实AHI与睡眠时的平均血氧水平与空腹血糖水平升高及糖耐量低减有关，睡眠呼吸暂停的严重程度也与胰岛素抵抗的程度相关，而与BMI及腰围等混淆因素无关。一个大样本研究证实ＡＨＩ与空腹胰岛素（而非空腹血糖）水平存在一定的相关性，呼吸暂停患者的平均空腹血糖及血浆胰岛素水平均较肥胖对照要高，而Ip与其同事[9]也发现即使在非肥胖OSAHS患者中也存在胰岛素抵抗的情况。Punjabi与其同事证实即使轻度的OSAHS中也可存在胰岛素抵抗。Ip等[9]发现随着患者年龄及肥胖程度的增加其胰岛素抵抗的发生率也在增加，但进一步分析显示肥胖是胰岛素抵抗的主要决定因素，而呼吸暂停的严重程度（AHI 及最低血氧饱和度）同样也是胰岛素不敏感的独立因素。
　　胰岛素抵抗增加似乎不仅仅在OSAHS代谢性作用机制中起着关键作用，而且在一般的代谢综合征中也是如此。高胰岛素血症可使血压升高，而且胰岛素抵抗综合征主要的病理生理机制恐怕就是胰岛素的中间代谢作用与其促生长作用[尤其是对于血管上皮]之间出现相关性分离现象。OSAHS患者的胰岛素抵抗增加也已被反复报导。但胰岛素抵抗在普通人群中也并非少见，还与肥胖、运动少或使用各种药物有关，而这些情况在OSAHS中也很常见，正是由于上述混淆因素，导致许多研究得出的结论也相互矛盾。
　　睡眠呼吸暂停中糖代谢异常的中间机制
　　基础研究显示多个机制可能参与了睡眠呼吸暂停对糖代谢的影响：间断低氧及睡眠片段可改变交感神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴[HPA轴]及生长激素轴、循环中炎性细胞因子水平增加、诱导某些促脂因子并因此影响糖代谢。
　　自主神经系统及神经内分泌功能的改变：睡眠呼吸暂停影响糖代谢的可能中间途径包括自主神经系统及HPA轴。许多研究已证实OSAHS患者的交感神经活动性增加。每次阻塞性呼吸暂停都会伴有短暂的交感神经激活而在呼吸暂停事件终止后又可回复。低氧血症是很重要的影响自主神经活动性的刺激因素，血氧越低其交感神经活动性的增加越明显。不过包括高碳酸血症及自睡眠中反复微觉醒等在内的其它因素也可导致自主神经的输出增加。交感神经活动性过度增加可通过增加糖原的降解及葡萄糖的生成而影响到葡萄糖的体内平衡。另外睡眠呼吸暂停还可通过其对HPA轴的作用使得患者容易发生代谢异常。试验性部分或完全睡眠剥夺证实血浆皮质激素水平可分别升高37％及45％ ，夜间皮质激素水平的增加对于血清葡萄糖及胰岛素水平以及胰岛素分泌率都有显著的作用。虽然睡眠剥夺与OSAHS导致的片段睡眠并不一样，但睡眠呼吸暂停中的交感神经活动性增加也可增加促皮质激素释放激素及皮质激素的产生。
　　除了睡眠呼吸暂停对交感神经系统及HPA轴的负性作用，多个研究证实睡眠呼吸暂停对促生长激素的功能也有负面影响。睡眠呼吸暂停可导致肝脏生产的胰岛素样生长因子I（IGF-I）水平的降低，可能代表了另一个将睡眠呼吸暂停与糖代谢异常联系在一起的因素。前瞻性研究证实循环IGF-I水平较低是即将发生糖耐量降低或II型糖尿病的危险因素。不过现有观点认为交感神经活动性增加、HPA轴异常及促生长激素功能对睡眠呼吸暂停中糖代谢异常的发生的独立性影响还是很有限的。
　　炎性细胞因子：睡眠呼吸暂停相关的低氧还可能通过促进炎性细胞因子如白介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的释放影响糖代谢。研究证实，与正常对照相比，睡眠呼吸暂停患者IL-6及TNF-α的血浆水平较高，而在 CPAP治疗仅一个月后即可下降。TNF-α是胰岛素抵抗及代谢综合征发生的一个关键调节因素，体内、外试验均证实TNF-α可损害胰岛素信标并导致胰岛素介导的葡萄糖摄入及储存出现紊乱，而对TNF-α进行抑制则可改善胰岛素的敏感性。除了TNF-α， IL-6也已被证实是胰岛素抵抗与II型糖尿病发病机制中的另一个细胞因子。II型糖尿病患者中IL-6的水平很高，而胰岛素抵抗或容易发生II型糖尿病的患者的IL-6 的水平也有增高，但IL-6在糖代谢紊乱中的作用仍然不太清楚。
　　脂肪因子：脂肪细胞被来自包括自主神经系统及HPA轴在内的数个不同来源的传入信号所左右，而同样也是包括瘦素、TNF-α、IL-6、脂联素（adiponectin）及抵抗素（resistin）等在内的多个传出信号的来源。
　　瘦素（leptin）是肥胖基因（ob基因）编码的蛋白产物，为一种167个氨基酸、分子量为16kD的内源性激素，主要位于脂肪细胞中，也可见于胃及骨骼肌中，其血浆浓度主要与总体脂肪细胞的容量有关，低氧血症也可刺激其升高。瘦素除了具有通过下丘脑作用调节能量消耗及食物摄入、作为食欲抑制剂作用于中枢神经系统的中枢作用外，还对调节葡萄糖体内平衡的生理过程也有着广泛的外周作用。研究显示瘦素可改善周围组织对胰岛素的敏感性，瘦素介导的胰岛素分泌减少及胰岛素敏感性改善可解释瘦素缺乏ob/ob大鼠中的高胰岛素血症及及胰岛素抵抗。但是瘦素在临床状态下的作用要复杂得多，因为绝大多数肥胖患者的瘦素水平是增高的，这使人们容易设想到肥胖患者中的胰岛素抵抗与瘦素抵抗间可能存在某种相关性。
　　研究证实在典型的肥胖OSAHS患者中瘦素的水平也是明显增高的，并且高于同样肥胖但无OSAHS的患者，而在非肥胖的OSAHS患者中瘦素水平同样也是升高的。OSAHS中的高瘦素血症可能表明靶组织对瘦素减少体重的作用存在抵抗。导致OSAHS瘦素水平增加的机制并不清楚。研究证实AHI对瘦素水平并没有附加的影响，提示OSAHS瘦素水平升高可能与其较多的脏器脂肪含量及／或细胞因子有关，瘦素本身也是一个炎症诱导因子。
　　睡眠呼吸暂停治疗对糖代谢的影响
　　目前治疗OSAHS的标准方法是经鼻持续正压通气治疗（nasal Continuous Positive Airway Pressure， nCPAP），就是在患者睡眠时通过鼻罩将较低的正压（通常4-10cm H2O）施加于患者的呼吸道从而防止上气道的塌陷。这种安全简单的治疗可迅速缓解患者白天嗜睡的症状、改善患者的一般情况。许多研究已经明确证实有效治疗OSAHS可以改善心血管的危险因素及受损的心功能。近年来也有许多研究对OSAHS患者的糖代谢在CPAP治疗前后的变化进行了探讨，但由于各研究的CPAP治疗期限及原始情况并不相同，其结果也不太一致，大多数研究存在没有对照组、样本量太小缺乏统计学说服力以及缺乏CPAP治疗的依从性数据等缺点，因此有些研究未能发现CPAP治疗对糖代谢的作用也就不奇怪了。其中样本量最大的一个研究证实在有效CPAP治疗两天后患者对胰岛素的敏感性即有显著改善，并在CPAP持续治疗3个月后仍继续维持，即使这期间患者的体重并没有任何显著变化。上述结果表明胰岛素抵抗是OSAHS本身的一个特点，而且胰岛素抵抗可以被CPAP治疗改善。肥胖是治疗效果一个重要的修饰因素，研究显示较瘦患者的胰岛素敏感性改善得更迅速，并且在治疗中的所有时间点较瘦患者的胰岛素敏感性都较肥胖患者改善得要好，因此，肥胖是OSAHS患者CPAP治疗中胰岛素变化的主要预见因素。
　　大多数研究报导短期（2-4天）或长期（3-6月）的有效CPAP治疗（即使ＡＨＩ<5/h）也可降低OSAHS患者血液瘦素的水平，而与患者体重是否减少无关，但如OSAHS患者的治疗无效则瘦素水平仍会维持在较高水平。Ip等证实接受CPAP治疗的患者甘油三酯水平也有降低，但空腹胰岛素及葡萄糖浓度并无改变。
　　结语
　　综上所述，我们有理由相信OSAHS与代谢异常之间存在潜在的显著相关性，虽然其因果关系尚不清楚，目前还相对缺乏能得出明确结论的证据，但睡眠呼吸暂停有可能是负性代谢性后果的一个前兆。在探讨OSAHS导致心血管疾病发病率增加的可能机制时，胰岛素抵抗及代谢综合征是其中最主要的可能原因，而其它可能的介导因素还包括瘦素、IL-6及TNF-α。而有效的CPAP治疗（短期或长期）可显著改善OSAHS的代谢异常，从而降低心血管疾病的发病率，改善患者的预后。