睡眠呼吸暂停与心血管疾病有什么关系？

　　阻塞性睡眠呼吸暂停与多种心血管疾病如高血压、缺血性心脏病、心衰、中风、心律失常及肺动脉高压相关。大部分情况下仅仅有间接证据能证实OSA与心血管疾病的发生、发展相关，其原因包括在许多流行病学研究中对OSA的检测是很花时间的，在某种程度上在大样本研究中要明确OSA的诊断则是考虑经费的结果。另外，阻塞性睡眠呼吸暂停患者通常已合并肥胖、高血压及糖耐量低减等情况，而OSA对心血管疾病危险因素的独立作用均有可能被这些合并症所掩盖。无论如何，对易发心血管疾病的较小样本的纵向研究以及CPAP治疗的干预作用的研究已强烈证实阻塞性睡眠呼吸暂停与多种心血管疾病间存在因果关系。
　　（一）高血压
　　成年人中高血压的发病率为20％左右，而通常情况下阻塞性睡眠呼吸暂停患者较年龄和性别均匹配的对照的血压要高。根据标准规定约有40％ 阻塞性睡眠呼吸暂停患者在清醒状态下合并高血压，而40％顽固性高血压患者可检测到阻塞性睡眠呼吸暂停。
　　证实阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压的发生、发展相关的最有说服力的数据来自威斯康星睡眠人群研究的发现。开始研究四年后，在该研究人群中AHI大于或等于15者发生新高血压的危险性要高3倍，这种相关性独立于其它已知的危险因素如基础血压高、体重指数、年龄、性别及酒精摄入和吸烟等，这些数据表明通常认为是原发性高血压中有一部分实际上是继发于未经诊治的阻塞性睡眠呼吸暂停。在药物抵抗性高血压中阻塞性睡眠呼吸暂停的发生率特别高。在一个研究中发现即使同时服用两三种降压药高血压仍未控制的患者其阻塞性睡眠呼吸暂停的发生率高达83％。对高血压诊治的共识指南反应了提示阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压之间的关系的证据也越来越多。美国1997年关于高血压预防、诊断、评价及治疗的全国联合会议第六次报告建议取消将阻塞性睡眠呼吸暂停作为顽固性高血压的原因而首次明确了睡眠呼吸暂停的重要性；2003年的建议将阻塞性睡眠呼吸暂停列为高血压可明确原因中的第一位。
　　夜间血压无相应降低的高血压患者或“无谷值者（non-dippers）”是心血管损害的危险因素。SDB患者的血压随着呼吸暂停事件会反复升高，有可能表现为典型的无谷值模式。高血压的危险因素是多方面的，而高血压可导致心血管疾病的发生率及死亡率增加。同样，ＯＳＡＨＳ的危险因素也是多方面的。高血压危险增加与睡眠呼吸暂停的危险增加相关。而且，即使在目前不能诊断阻塞性睡眠呼吸暂停的AHI水平也有可能导致高血压发生率增加，研究证实单纯打鼾与高血压危险增加相关。
　　阻塞性睡眠呼吸暂停导致高血压的机制是多方面的。由于夜间低氧血症和高碳酸血症导致化学反射激活、随之交感神经系统激活及血压升高，可能导致白天交感神经系统过度激活及血压偏高。化学受体重置及张力性化学受体激活有可能同样导致白天交感神经活性及血压升高。阻塞性睡眠呼吸暂停患者同样存在内皮功能紊乱、内皮素水平升高及一氧化氮水平较低，所有这些都可加强缩血管作用。
　　传统治疗手段对阻塞性睡眠呼吸暂停患者的高血压较非阻塞性睡眠呼吸暂停高血压更难控制。而在顽固性高血压患者中阻塞性睡眠呼吸暂停非常常见（高达40％）。如果高血压患者对最大的药物治疗没有反应，则87％的患者有阻塞性睡眠呼吸暂停，因此阻塞性睡眠呼吸暂停合并高血压者对降压药相对反应差。北京协和医院研究证实阻塞性睡眠呼吸暂停合并高血压者即使其白天血压在联合降压药治疗时能控制到正常，但如果阻塞性睡眠呼吸暂停未能有效治疗，则其夜间血压仍后反复升高。而有效治疗阻塞性睡眠呼吸暂停对顽固性高血压以及相对较轻高血压的白天血压均有显著降低效果。研究证实CPAP治疗可使高血压的阻塞性睡眠呼吸暂停患者血压降低约10mmHg。这种效果在4-8周内即可迅速发生，对夜间及白天血压都有作用，但清晨血压降低最明显。血压在治疗前夜间低氧血症较严重、每晚至少使用CPAP4-5小时的患者中更容易下降，而AHI仅仅降低50％（亚治疗水平CPAP）并不能降低血压，即使能改善缺氧和白天嗜睡。平均血压降低10mmHg可降低冠心病的风险37％及中风的风险56％。Logan证实即使在接受两三种治疗量降压药治疗但血压仍不能控制的高血压患者在CPAP治疗后血压可有降低，其中夜间收缩压可迅速降低，而在两个月后白天及夜间血压可持续降低。与白天血压或舒张压相比，夜间收缩压更难控制，是心血管疾病发病率及死亡率的较好指征，因此CPAP治疗对夜间收缩压的作用特别重要。
　　（二）缺血性心脏病
　　对照研究已证实睡眠呼吸暂停与心肌梗死危险增加之间存在相关性。在62例已知患有冠心病的患者中，在对重要危险因素如年龄、体重及吸烟史进行控制后其5年间因心脏病死亡的机率AHI〉10/小时者要远远高于AHI<10/小时者（分别为37.5和9.3％）。Mooe等在对408例证实有冠心病的患者进行5年前瞻性追随后证实低氧指数（oxygen desaturation index ，ODI）>5预示其死亡、脑血管事件及心肌梗死要相对增加70％，在AHI〉10/小时的患者中的结果也相同，其相关性最强者是和脑血管事件。
　　睡眠心脏健康研究（SHHS）证实AHI与冠心病危险包括心肌梗死间存在非常直线的相关性，而且AHI>1/小时的任何程度的SDB都与大多数心血管疾病结果相关，且随着SDB的严重程度增加其心血管疾病的危险也逐步增加。
　　阻塞性睡眠呼吸暂停在缺血性心脏病中的临床意义主要有两方面。第一，流行病学证据支持阻塞性睡眠呼吸暂停在病因学上与动脉粥样硬化的发生存在相关性这一观念。在冠心病中阻塞性睡眠呼吸暂停的发病率非常高，多个对照及前瞻性研究均提示阻塞性睡眠呼吸暂停是冠心病的独立危险预兆。虽然阻塞性睡眠呼吸暂停导致粥样斑块形成的确切机制尚不明确，一个极大的可能就是炎症过程的介入。CRP为系统性炎症的生物标记，是冠脉事件发生率升高的危险因素，同样可能对动脉粥样斑块形成有直接作用。阻塞性睡眠呼吸暂停中CRP水平升高，表明炎症作为OSA相关的动脉粥样斑块形成的机制。而氧化应激升高在阻塞性睡眠呼吸暂停中也同样被注意到。第二，有证据表明无论有没有冠心病的病史，阻塞性睡眠呼吸暂停都可促发急性ST段压低的夜间急性心肌缺血，且通常对常规治疗没有反应。多个OSA相关机制如低氧血症、高交感神经活性、心脏需氧增加（由于心动过速及系统血管阻力增加）以及前凝血状态都可促进这些缺血性事件的发生。这些机制是否同样导致了冠状动脉斑块破裂及急性冠脉事件发生尚不明确。
　　阻塞性睡眠呼吸暂停可产生触发睡眠中心肌缺血的急慢性应激。急性方面，显著的低氧血症、CO2潴留、交感激活及血压激增都可引起心肌缺血。慢性方面，白天高血压的发展、血管活性及营养物质如内皮素的生成、炎性及凝血前机制的激活均可促进缺血性心脏病的发生和进展。在睡眠心脏健康研究中，阻塞性睡眠呼吸暂停被证实是冠状动脉疾病（CAD） 的独立危险因素。
　　与心肌缺血一致的夜间ST段改变在没有临床明显CAD的阻塞性睡眠呼吸暂停患者中非常明显。ST段压低在较重度阻塞性睡眠呼吸暂停或曾有夜间心绞痛发作的患者中更为常见，这与低氧明确相关。CPAP治疗可显著降低阻塞性睡眠呼吸暂停患者ST段压低的总时间。
　　流行病学研究进一步支持阻塞性睡眠呼吸暂停或打鼾与心肌梗塞（Myocardial infarction， MI）之间的关系。阻塞性睡眠呼吸暂停在曾有MI的患者中非常常见。心脏功能的MI后改变可预示阻塞性睡眠呼吸暂停的发展，或可影响到阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度。阻塞性睡眠呼吸暂停在CAD患者中同样可作为预后指标。对62例明确诊断CAD患者的5年随诊表明在对混淆因素进行校正后与无阻塞性睡眠呼吸暂停患者（9％）相比，患有阻塞性睡眠呼吸暂停患者的死亡率要明显增高（38％）。
　　Milleron等在一个对已知患有冠心病（冠状动脉狭窄>70％）的患者CPAP治疗效果的前瞻性研究中证实与配对未接受治疗的SDB患者相比，25例接受治疗的SDB患者心血管死亡率、急性冠脉综合征、心衰住院或需冠脉再通的机率明显降低。
　　（三）脑血管疾病
　　研究证实中中康复患者中睡眠呼吸暂停的发生率高达80％，在一个新近诊断中风的对照研究中证实其中71％以上为经PSG证实的睡眠呼吸暂停，其中大多数均为阻塞性睡眠呼吸暂停。SHHS也已证实即使在较低水平的SDB，其中风的发生率也明显增加。AHI与中风危险之间存在相关性，尤其是在AHI<10/小时时。多个研究在对重要混淆因素进行校正后也证实打鼾与中风危险增加之间存在相关性。
　　Parra等在一个161例首次短暂缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或中风患者严格的前瞻性研究中发现SDB的严重程度并不随中风的类型或部位的不同而不同，而且从中风住院后即刻直到3个月后其SDB的严重程度没有变化。在初始评价时有26％患者存在陈-施呼吸（中枢性睡眠呼吸暂停），而在3个月之后只有7％，而在两次评价中阻塞性睡眠呼吸暂停的发生率是一样的，因此认为阻塞性睡眠呼吸暂停是在脑血管事件之前，有可能是其危险因素，而中枢性睡眠呼吸暂停则可能是其结果。
　　合并睡眠呼吸暂停及中风的患者往往有早期神经系统退化、抑郁、认知障碍、以及住院康复时间较长。目前尚无关于治疗睡眠呼吸暂停可预防中风的前瞻性研究，早期的一个研究证实气管切开可降低睡眠呼吸暂停患者中风的风险。在合并睡眠呼吸暂停及中风的病人中，CPAP治疗似乎有助于降低血压、改善情绪，但未显示对认知有何改善
　　导致阻塞性睡眠呼吸暂停患者中风风险增加的因素包括每次呼吸暂停事件时血流减少（由于胸腔内负压及颅内压升高所致）、血栓前状态、动脉粥样硬化及高血压。
　　（四）充血性心衰
　　阻塞性睡眠呼吸暂停在充血性心衰（CHF）患者中非常常见。另外作为SDB的另一种形式，中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）在HF患者中也常能见到。流行病学研究结果表明OSA和CSA与充血性心衰之间都存在关系，充血性心衰及舒张功能受损的患者特别容易合并OSA---在一个小样本研究中舒张功能受损的患者约有一半AHI大于10。
　　阻塞性睡眠呼吸暂停合并CHF的发生率高达11％。软组织水肿（在仰卧位睡眠时会加重）及随之的上气道阻力增加可导致吸气力增加及上气道塌陷，从而增加新发阻塞性睡眠呼吸暂停的危险。相反，流行病学资料提示独立于其它危险因素，阻塞性睡眠呼吸暂停也与CHF风险增加相关。OSA可通过其对交感驱动、内皮素、内皮功能、高血压及缺血性心脏病等已知是CHF的重要危险因素的作用而导致CHF。另外，OSA还可通过增加跨壁压及心室壁应激而加强急性心室功能紊乱。因此OSA与CHF的合并存在就产生了导致CHF进行性发展的恶性循环，OSA可使心功能恶化，而后者随后又会加重OSA。
　　一个睡眠呼吸暂停发生率研究证实SDB在心衰患者中非常常见，睡眠心脏健康研究证实在AHI〉11的阻塞性睡眠呼吸暂停患者中其OSA严重程度与CHF之间存在很强相关性。CHF中40％以上合并有阻塞性睡眠呼吸暂停，虽然最一致的比例多为10％。HF患者中合并阻塞性睡眠呼吸暂停的危险因素包括男性中的肥胖及女性大于60岁。特别是 CSA，而且CSA往往提示患者预后较差。CSA在左室功能降低中也很常见，即使没有明显的心衰。
　　CHF中CSA的发生率为40-63％，在目前大多数文献中，CHF中的CSA多指陈-施呼吸（Cheyne-Stokes Respiration），后者以呼吸增强-减弱并可被中枢性呼吸暂停间隔的呼吸为特点。CHF合并CSA的危险因素包括男性、低碳酸血症、房颤及年龄大于60岁。CHF中的CSA可使死亡率增加。与阻塞性睡眠呼吸暂停患者一样，CPAP治疗对CSA也有益处，可改善左室射血分数、降低死亡率及增加非移植的生存率。
　　OSA可能直接导致患者收缩及舒张功能失调的发展。睡眠中的低氧血症、肾上腺素水平激增、血压升高以及白天高血压一起可能使其易于发展至高血压性心衰。而这既可表现为收缩功能失调也可表现为舒张功能失调。收缩功能失调同样也可由影响心肌收缩性的炎性细胞因子导致，以及由于OSA事件过程中所产生的胸腔内负压可引起的心室跨壁压差迅速改变而引起的后负荷及心肌壁应激也可影响心肌收缩性。高血压以及内皮素与肾上腺素等心肌营养物质一起可导致影响舒张功能的心脏结构性改变。
　　充血性心衰本身也可影响OSA的发展。患有充血性心衰的患者容易出现周期性呼吸。在周期性呼吸时，呼吸驱动及到达咽扩张肌的驱动减少，而导致上气道的塌陷。充血性心衰患者的水肿也可累及颈咽部的软组织，特别是在仰卧位时，也可进一步导致上气道狭窄、上气道阻力增加，因而使上气道更容易塌陷。
　　睡眠呼吸暂停过程中交感系统及炎性激活及其它机制可使心衰及阻塞性睡眠呼吸暂停患者的预后恶化。对合并心衰的OSA或CSA患者进行治疗会有很显著的益处。在一个心衰合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者的小样本研究中，在CPAP治疗后射血分数及心功能级别确实有很肯定的改善。而其中一些患者中止治疗后上述指标再次恶化。在合并阻塞性睡眠呼吸暂停和心衰的患者中，CPAP可改善左室射血分数和生活质量、并可降低血压及交感神经活性。在一个澳大利亚人的研究中，其平均CPAP压力为8.8cmH2O，平均夜间使用时间是5.6小时。在Kaneko的研究中平均CPAP使用时间为每晚上6.2小时。尚不清楚CPAP对极轻度OSA或舒张功能的作用。Roebuck等报导虽然OSA经常合并甚至可能导致心衰，虽然OSA合并SDB者的短期死亡率有增加，但长期死亡率（>4年）并不增加。而OSA合并心衰的患者通过传统方法（如Epworth评分）评价多并不嗜睡，这也可能是导致其对CPAP治疗顺应性较低的原因。
　　与OSA不同，CSA更多的是HF发展的结果而非其原因。CSA是由于PaCO2在呼吸暂停域值上下波动而引起的。HF合并CSA多为低碳酸血症，因为HF多有肺淤血，从而刺激迷走兴奋受体、增加中枢及外周化学敏感性并增加睡眠中的微觉醒。而除了在呼吸暂停时不会产生胸腔内负压，CSA对心脏功能恶化的作用与OSA是相同的。虽然CSA多非HF的原因，但针对CSA的治疗也有益处，合并CSA的HF患者在接受CPAP治疗后可改善其左室射血分数及死亡率。CPAP治疗CSA合并心衰患者效果的研究结果表明CSA的治疗似乎也可改善非移植存活率。
　　（五）心律失常
　　正常睡眠中由于交感神经活性降低，因此发生心律失常的可能性降低。阻塞性睡眠呼吸暂停患者的夜间心律失常较正常人明显增多，其中房性及室性早搏非常常见，但最常见的心律失常是重度窦性心动过缓、窦房阻滞及房室传导阻滞，窦性停搏及心动过缓可发生于5-50％（通常为20％）SDB患者中。其它快速型心律失常如持续室上性心动过速、房颤或房扑、室性心律失常特别是持续或非持续室性心动过速更多发生于已有结构性心脏病变的患者。
　　Guilleminault证实阻塞性睡眠呼吸暂停患者单夜睡眠中心律失常的发生率是48％，其中包括持续性的室性心动过速2％、窦性停搏11％、II度房室传导片阻滞8％以及频繁室性早搏19％。Hoffstein等也发现阻塞性睡眠呼吸暂停患者睡眠时发生心律失常的比例高达58％，发生心律失常患者的夜间低氧血症更严重。显著的窦性心律失常在显著睡眠呼吸障碍中非常常见，也已被证实是PSG监测有阳性发现的强烈指征。还有研究证实OSA也可与室上性及室性心动过速有关，虽然后者更可能发生于其它心脏病如缺血性心脏病或心衰中。
　　北京协和医院也证实阻塞性睡眠呼吸暂停病人心律失常的发生率较非阻塞性睡眠呼吸暂停患者显著升高（56.2％ vs 36.4％），146例阻塞性睡眠呼吸暂停患者中82例发生心律失常（56.2％），包括早搏或心动过速、传导阻滞或二者均有。对其中19例严重的阻塞性睡眠呼吸暂停合并心律失常患者采用经鼻持续气道内正压通气治疗（nCPAP）7小时，其中14例（73.7％）治疗后心律失常完全消失。研究证实心律失常发生率与低氧及夜间呼吸暂停严重程度呈正相关。nCPAP有效治疗OSA同时可逆转或改善心律失常。
　　阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间过缓性心律失常通常是由于呼吸暂停及低通气的“潜水反射”的反应结果，即迷走神经张力反射增加。过缓性心律失常甚至经常在没有任何心脏传导系统异常的情况下发生，而在有效阻塞性睡眠呼吸暂停治疗后可消失。
　　Gami等发现选择性电复律的AF患者中49％合并明显的SDB，该发生率较一般心脏病患者的发生率（32％）要高，而这些患者在电复律后如果能接受CPAP治疗则其窦性心律能维持。阻塞性呼吸暂停事件中的低氧血症、交感系统激活、血压激增及心脏扭曲均可使房颤易于发生。在有过房颤患者中，合并未治的睡眠呼吸暂停的患者12个月内复发房颤的可能性是接受CPAP治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停患者的两倍。因此任何包括长期心房起搏的治疗手段都需要弄清楚阻塞性睡眠呼吸暂停与房颤间的潜在关系，如果患者存在阻塞性睡眠呼吸暂停，则应该首先试用CPAP治疗。由于阻塞性睡眠呼吸暂停患者白天有时也会入睡，所以白天的心动过缓也可能来源于阻塞性睡眠呼吸暂停。心律失常在CPAP治疗后可显著降低且在治疗四个月后完全消失。