分化型甲状腺癌的诊断与如何治疗？

　　分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，包括乳头状癌和滤泡状癌，在所有甲状腺肿瘤中约占90％。近年来甲状腺癌发病率稳步上升，在30年里增加了240％，其中约75％发生在女性[1]。在DTC的诊断治疗方面仍存在争议，如原发癌灶的手术方式及切除范围、是否行淋巴结清扫及清扫的范围、术后放射碘治疗的适应证及疗效、内分泌治疗的必要性、复发或者转移后的治疗等，美国甲状腺学会（ATA）最新发表的分化型甲状腺癌的规范化治疗更新版指南（2009年） 以及新版NCCN指南（2010年）对临床诊治有一定的指导意义，相关性研究还在不断涌现，提出了新的要求和方案，在此就近年来相关文献予以综述。
　　1、分化型甲状腺癌的诊断
　　病史、症状和体征
　　分化型甲状腺癌早期多无明显症状，患者可在无意中或普查时发现颈部的甲状腺结节，或一个固定的颈淋巴结肿大而甲状腺肿块不明显，或因新近出现声音嘶哑或呼吸和吞咽困难而就诊。体检时可触及腺体内无痛性肿块，边界欠清，表面高低不平，质硬，活动度小或完全固定，常伴有同侧颈部淋巴结肿大[2]。有些DTC患者存在某些高危因素，如甲状腺癌家族史、自身免疫性疾病、颈部曾接受过大剂量X线或放疗等。但甲状腺癌缺乏特异性症状，其临床表现与结节性甲状腺肿、甲状腺瘤等良性疾病不易鉴别，仅凭病史和体格检查有时难以确诊，也不能根据肿瘤大小和生长速度来推测其良恶性，需结合其他相关检查。
　　影像学检查
　　超声检查
　　超声检查具有经济、无创、可重复性好等优点，已成为甲状腺癌的首选检查方法之一。超声检查颈部结节示低回声、结节内血供丰富、不规则边缘、结节内微小钙化、晕圈缺如或结节高度超过宽度等特点均提示可能为恶性，但上述超声特点单独存在时对于结节良恶性的判断结果尚不理想。结节是否单发、结节大小、性别等因素与良恶性无明显相关性[3]。此外，颈部彩超检查在分化型甲状腺癌的术前颈淋巴结的评价中也十分重要，可以判断是否发生颈淋巴结转移并能够准确定位。对颈侧部淋巴结≥O.8cm、气管旁淋巴结≥O.5cm淋巴结为圆形或椭圆形；皮质周围血流丰富、皮髓质分界不清、髓质结构消失；淋巴结的边界不清，形态不规则，内部回声偏强；伴有小沙粒样钙化淋巴结内血供丰富，动脉峰值流速和阻力指数均明显增高者诊断为转移[4]。
　　其他
　　其他影像学包括CT、磁共振成像、核素扫描等。CT在颈部对每一层水平的敏感性明显高于超声，磁共振成像对甲状腺癌的小囊性变、出血等显示明显优于CT，核素显像主要用于判断结节的性质。CT上发现的淋巴结出现中央坏死或囊性变，比肌肉密度大的皮质增强，或者钙化则认为是转移性淋巴结，尺寸？？标准仅用于第VI区，即转移性淋巴结最大轴直径≥5??毫米。对于CT扫描的各个层面的结果详细分析，敏感性略高于特异性，对外侧区淋巴结诊断的准确性往往要高于中央区，特异性具有统计学意义[5]。MRI能多方位成像，有利于对颈部淋巴结转移的发现，对甲状腺功能亢进者亦能行增强扫描。分化型甲状腺癌有一定的吸碘能力，核素扫描所见温结节不能绝对排除癌，冷结节可为甲状腺癌的诊断提供帮助。各种影像学检查对甲状腺结节的良、恶性的鉴别有限，必须结合临床。
　　细针穿刺检查
　　目前使用的方法有细针穿刺细胞学检查（FNAB-cytology）以及细针穿刺联合甲状腺球蛋白（FNAB―Tg）检查，是评估甲状腺结节最精确且效价比最高的方法。B超引导下细针穿刺细胞学检查对头颈部恶性肿瘤淋巴结转移诊断优于B超、CT 和MRI，而FNAB-Tg在诊断甲状腺癌颈部淋巴结转移方面比细针穿刺细胞学检查有更高的精确性和敏感性[6]，尤其是对囊性转移淋巴结的诊断。FNAB-Tg诊断的临界值为1.1微克/毫升[7]，对诊断结节的良恶性及区分恶性结节的病理类型的定性诊断具有重要价值。对于FNA结果无法确诊的囊性结节、滤泡性或嗜酸性肿瘤，以及性质不能确定的滤泡性病变，需结合手术时病理确诊。
　　分化型甲状腺癌的治疗
　　分化型甲状腺癌的治疗目标为切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的病变组织及受累颈部淋巴结；最大限度降低与治疗和疾病相关的致残率；对肿瘤进行精确分期；术后适当时机行131I治疗；术后长期精确监控疾病的复发情况；最大限度降低肿瘤的复发和转移风险。手术是公认治疗甲状腺癌的最佳选择，但对甲状腺的切除范围、是否常规施行颈淋巴结清扫以及淋巴清扫范围一直存在争论。
　　手术方式
　　原发灶的治疗
　　手术方式包括腺叶切除、双侧全切和双侧次全切。西方国家比较常采用的治疗方式是全甲状腺切除或近全甲状腺切除。甲状腺全切（近全切）适应证：肿瘤直径＞1cm；肿瘤对侧存在甲状腺结节；有头颈部放疗史；有甲状腺癌家族史；年龄＞45岁；术前或术中确诊为恶性病变。甲状腺切除范围可影响局部复发率，即使是1～2cm的肿瘤，腺叶切除后仍有24％复发风险和49％的死亡风险；甲状腺全切术能明显改善肿瘤＞1cm患者的术后复发率和生存率。对于能够安全地进行全切除术的患者，首次手术务必彻底，以增加患者的治愈机会，除非癌灶很小呈隐匿性（<1 cm）、局限于被膜内且无局部及远处淋巴结转移[8]。也有研究表明甲状腺全切除术患者的复发率（2.8％）与次全切手术治疗的患者（2.5％）差不多[9]。甲状腺癌部分切除术后，残癌率高，但随着人们对甲状腺癌生物学特性及甲状腺功能认识的深入和从临床长期随访的结果来看，仍有不少学者主张对无颈部放射史、无远处转移、无甲状腺腺外侵犯、肿瘤直径<4cm者行腺叶加峡部切除。另外对于年龄<15岁的患者建议行次全切除，谨慎行全叶切除术。总之，术式的选择需要根据患者病情、术后并发症、预后和复发率等综合评估。
　　淋巴结清扫
　　分化型甲状腺癌颈淋巴结转移率高，最常累及的区域是Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ 、V和Ⅵ区。目前，临床对于颈部淋巴结阳性的分化型甲状腺癌患者行一侧或双侧颈淋巴结清扫术已得到共识；对于阴性者是否行预防性颈淋巴结清扫以及选择何种术式则各持己见。理想的手术方式应是依据每一患者具体病情行不同择区性颈淋巴结清扫术，即个体化手术原则。我国分化型甲状腺癌诊治指南（初稿）对颈淋巴结处理要求：淋巴结阴性，考虑至少行中央区淋巴清扫术（Ⅵ区）；Ⅵ区有阳性淋巴结增加做颈侧部淋巴清扫（Ⅱ-Ⅳ区）；Ⅱ-Ⅳ区有阳性淋巴结增加做V区清扫。中央颈部淋巴清扫术在乳头状甲状腺癌患者中是最常见的颈淋巴清扫术，在原发和复发的乳头状甲状腺癌的治疗中发挥重要作用。中央颈淋巴清扫术可作为临床上诊断明确患者的常规治疗方案；预防性中央颈淋巴清扫术可用于明确高风险患者的准确分期[10]。在DTC的患者肿瘤直径小于1厘米、非侵袭性、超声和影像排除淋巴结转移可能，常规中央淋巴结清扫术并不是强制性的[11]。在甲状腺癌颈淋巴结清扫术中，功能性颈淋巴结廓清术即在保留胸锁乳突肌、颈内静脉及副神经的基础上，保留耳大神经、枕小神经、锁骨上皮神经、颈外静脉及颈横动、静脉，既可达到根治肿瘤的目的，又能有效保留耳廓区、颈部、锁骨上区的感觉，具合理性、可行性[12]。
　　放射131I （RAI）治疗
　　对于DTC，尤其不能切除的原发灶、残留灶、复发或远处转移灶，可采取RAI治疗。DTC甲状腺全切或次全切除术后131I清除残余甲状腺组织是DTC治疗方案中不可缺少的部分，DTC手术切除越彻底，术后残余甲状腺组织越少，首次RAI治疗效果越好。RAI治疗适应证：有远处转移、肉眼可见的周围侵犯，不管肿瘤大小；原发肿瘤＞4cm；1～4cm的肿瘤且有淋巴结转移，或存在其他高危因素（年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学类型）。RAI治疗不仅可以明显的降低甲状腺癌的复发率，而且在RAI治疗之后可以把血清Tg水平作为一个很敏感的随访指标 [14]。另外RAI消融残余物时的扫描可用于判断先前未确定的分期，杀灭可能残留的癌细胞。根据第7版AJC??C/国际联盟癌症控制分期系统 （I，II，III或IV期）和美国甲状腺学会（ATA）复发风险分层体系（低，中或高复发的危险）适当评估风险，低到中等复发风险的分化型甲状腺癌患者行甲状腺叶切除术或全切术后，在没有放射性碘清除残余的情况下，5年的复发率降到很低。对于血清Tg明显升高的甲状腺癌患者，可能需要额外的治疗和RAI治疗[15]。单病灶肿瘤＜1cm且无高危因素，以及多病灶但所有病灶均＜1cm且无高危因素，不推荐RAI治疗。
　　抑制促甲状腺激素（TSH）治疗
　　的细胞膜表达TSHR，TSH刺激可以增加Tg、NIS等的表达，并加快肿瘤生长，通过反馈抑制和降低促甲状腺激素水平，建立不利于残留甲状腺癌细胞复发或转移的环境，应用大于生理剂量的LT4可以抑制TSH水平从而减少DTC复发率。由于TSH抑制治疗可能存在潜在的心脏和骨代谢副作用，使用优甲乐的剂量要根据具体情况确定。另外对于转移性癌需要使用大剂量优甲乐的病人，推荐常规补充足量的钙（1200mg/天）和维生素D（1000u/天）。
　　2、随访
　　持续病态或复发患者、高复发风险者、甲状腺全切或近全切（或+RAI治疗）患者以及无病状态者（无肿瘤存在的临床或影像学证据，在没有抗体存在的前提下，TSH抑制或刺激下未检测出Tg）等均需长期随访。
　　检测
　　甲状腺全切后，或者近全切+RAI治疗后，在没有Tg抗体存在的前提下给予TSH刺激，检测Tg对于判断DTC复发或残留敏感性和特异性高。如果TSH刺激后Tg＜0.5ng/L，则提示该患者有98～99.5％的可能处于无肿瘤生存状态，若Tg＞2ng/L，尤其是＞10ng/L或持续升高，是提示肿瘤持续存在的高敏感指标。
　　影像学检查
　　甲状腺癌术后，颈部超声检查在手术床局部或对侧如果发现低或中等回声的肿块，且病变内部血流信号丰富，一定要注意是否为癌肿的复发或再发。必要时行超声引导下穿刺组织病理确诊。彩超可清楚、直观地显示甲状腺癌术后残余腺体和缝线瘢痕组织的声像图表现，可以早期发现颈部淋巴结转移和手术床局部及对侧再发病灶的情况，是甲状腺癌术后随诊观察，及时检出甲状腺癌复发和再发、有无转移淋巴结等的首选的检查方法之一，为临床准确诊断和治疗方案的确定提供可靠的保证[16]。另外，对于Tg＞10ng/L，RAI扫描阴性患者，可行PET-CT用于复发转移病灶的寻找和定位。
　　3、复发和转移的治疗
　　对于因不规范手术治疗引起原发癌灶残留，或甲状腺癌根治手术后肿瘤复发和颈淋巴结转移者，再手术治疗都是必要的。手术方式应根据首次手术方式、患者检查情况及病理类型综合分析，手术时需注意解剖显露喉返神经，避免损伤以及将病灶彻底切除。通过正确、合理选择再手术方式，是甲状腺癌再次手术成功的关键[17]。再次手术切除恶性淋巴结的数目和血清Tg下降水平有显著的正相关，若sTg水平升高，很有可能再次复发。手术是治疗局部复发或持续性PTC的有效方法，血清Tg可作为评估局部复发PTC再手术的疗效和预测第二复发的标记物[18]。
　　甲状腺组织有丰富的血管及淋巴管，癌细胞可经血行转移或淋巴转移。滤泡状腺癌较乳头状腺癌更易发生远处转移，主要发生在肺、骨骼及肝脏。转移灶对131I放疗敏感，可行放射治疗，若不明显改变可考虑局部病灶切除术。