川崎病（kawasaki disease，KD）是一种病因未明的全身血管炎性综合征，常伴有冠状动脉病变（coronary artery lesion，CAL）如冠脉扩张及冠脉瘤。目前我国KD的发病率有逐年上升的趋势，国内黄国英等上海地区1998～2002年所作的住院患儿KD流行病学调查发现，5岁内发病率为16.18/10万～36.18/10万；其心血管损害的发生率为25.4％，其中冠脉扩张占68％，其次为冠脉瘤占10％。因此该病目前已成为儿童后天性心脏病的主要病因。大剂量静脉注射丙种球蛋白（intravenous immuneglobulin，IVIG）治疗KD的临床疗效肯定，但单剂大剂量IVIG治疗KD将增加血液黏度，增加血栓栓塞的风险。目前IVIG具体用法和用量尚存在许多争议，同时关于IVIG与KD合并冠脉病变的相关报道目前亦无明确定论；为评价IVIG疗效，探讨符合效益/价值比原则的最佳治疗方案，我们就1998～2008年上海地区KD的大剂量IVIG治疗与冠脉病变发生率作一回顾性分析。
对象和方法
一、 研究对象与诊断标准
参照日本流行病学调查方案，由上海市儿科心血管学组制定统一的调查表，回顾性分析1998～2008年上海地区住院KD患者的临床资料。共收集KD患者资料表格1952例，其中完全符合要求的1682例，男性1064例（63.3％），女性618例（36.7％）；发病年龄：2.57±2.33岁（0.1～18.8岁）；其中男性为2.57±2.32岁、女性为2.57±2.33岁；其中1岁以下490例（29.1％）。
典型KD的诊断标准根据日本厚生省发布的2002年修订标准诊断；不完全川崎病是指6项中只有4项或3项症状者，如果超声心动图或心血管造影法确诊有冠状动脉瘤者；或是年龄小于1岁的患儿中，发现明显的冠状动脉炎、冠状动脉壁回声增强者，在排除其他疾病后也可诊断。
KD合并冠脉病变的诊断标准：(1)超声心动图示冠脉内膜回声增强；(2)冠脉扩张：<3岁冠脉≥2.5mm，3-9岁冠脉≥3.0mm，9-14岁冠脉≥3.5mm；(3)冠脉瘤(CAA)：不同形状的冠脉扩张，冠脉内径为4-7mm；(4)巨大冠脉瘤(GCAA)：冠脉内径：≥8mm。
二、治疗方案
治疗KD的IVIG方案为：1、1g/kg×1次（228例）；2、2g/kg×1次（568例）；3、0.4～0.5g/kg×5次（201例）；4、1g/kg×2次（484例）；5、2g/kg×2次（7例）；6、其它（45例）。
另有149例KD患者未应用IVIG治疗。所有患者均应用阿司匹林30～100mg/kg.d治疗。
根据KD的发病特征本研究将IVIG的应用时间区分为1、病程5天内；2、病程5～10天；3、病程10天以上及未应用IVIG。
三、统计学方法
采用SAS6.12统计软件包进行统计分析。计数资料采用X2检验计算；计量资料数据以x±s表示，采用t检验；P<0.05 认为差异有统计学意义。
结果一、冠脉病变发生率与不同治疗方案IVIG的相关性研究所有IVIG的KD患者中，在病程5～10天内应用方案4（1g/kg×2次）的其冠脉病变（CAL）的发生率最低为12.06％，差别有统计学意义（P<0.05），见表一；而在病程5～10天内应用方案1（1g/kg×1次）也是一个很好的方案，其冠脉病变的发生率为15％，仅次于前者。而在方案1～4组中在病程10天以上应用IVIG其CAL发生率均高于其它时间段应用IVIG，甚至比未用IVIG组的CAL发生率还高；而在病程5～10天内应用方案6的CAL发生率最高为61.54％（P<0.05）。
讨论：静脉大剂量IVIG单次静脉注射疗法广泛应用于治疗KD，但由于单剂大剂量IVIG治疗将突然增加血液黏度，从而增加血栓栓塞的风险[2]，且IVIG费用昂贵，药源有限，而我国目前仍是发展中国家，如何评估KD治疗中的IVIG的合适剂量显得尤为重要。KD的主要病理改变为全身中、小动脉炎，最严重的危害是冠状动脉损害（CAL），CAL发生率约25％左右，是影响KD预后最主要的因素。因此从KD患者不同IVIG与CAL发生率的研究角度来评估IVIG的合适剂量对KD的治疗及预后是有帮助的。目前认为IVIG治疗KD的机制：1、封闭了血液中的单核细胞、血小板、血管内皮细胞表面的IgFc受体，从而阻断了IgFc 段与IgFc受体的免疫反应；2、减少活化T细胞分泌淋巴因子；3、通过抑制抗体产生，使针对内皮细胞的抗体减少；4、抑制PDGF-PDGF受体途径的激活，从而防治血管损害。
由于IVIG具有以上作用机制，因此，其治疗KD可迅速退热、消除急性期症状，降低CAL的发生率。而关于IVIG的剂量，20世纪80年代起为0.4～0.5g/kg×5次，Newbugger等于1991年采用2g/kg×1次的方案证明疗效好于分次给药，CAL的发生率更低。1997年日本的一个回顾性资料显示，治疗KD中应用IVIG 1g/kg者占36.6％，IVIG 2g/kg者占16.9％，IVIG 1.2g/kg者占16.8％；其中应用IVIG 2g/kg者CAL发生率更高。早在1999年国内李永柏等报道，IVIG1g/kg×1次与2g/kg×1次治疗KD的效果差异无统计学意义，此项研究为制订符合我国国情的KD最佳治疗方案进行了积极探索。2006年覃丽君等报道242例KD患者IVIG的治疗发现1g/kg×1次和2g/kg×1次均可有效改善临床症状，减低CAL发生率；具有同样近期和远期的治疗效果。2007年杜忠东等证实单剂2g/kg IVIG治疗KD可以更有效减少CAL发生率；而Sakata则认为单剂1g/kg IVIG治疗KD更有效。
由于研究样本量的差异，国内目前对于KD的IVIG的合适剂量仍有争议，因此迫切需要多中心、较大样本的临床随机对照研究，进一步验证IVIG的合适剂量。本研究汇集了1998～2008年上海地区50家提供儿科医疗服务的二级及二级以上医院的KD住院患儿资料，结果发现在KD病程5～10天应用方案4（1g/kg×2次）的其冠脉病变的发生率最低12.06％（P<0.05），差别有统计学意义；对各种不同剂量IVIG发生CAL的比较中，在病程5～10天内1g/kg×1次的IVIG依然是很好的选择，其CAL发生率仅为15％；在我国目前医疗资源短缺的情况下是非常适用的。在本研究中，我们发现在大多数治疗方案中KD病程超过10天后应用IVIG组CAL的发生率最高，其原因可能如下：1、这类KD患儿多为不完全KD或KD延误诊断，而这类KD患者往往存在并发CAL的高危因素，符合Harada的高危评分，因此即使应用IVIG的治疗，其KD合并CAL的发生率依然最高；2、在KD病程10天以上时，患儿各类炎性因子和血管损害因子已大量释放，中、小血管病变已发生，导致CAL的高发生率。本研究还发现在方案6，即不规则IVIG的使用其CAL发生率为各组最高，达61.54％；这提示不规则应用IVIG对KD的预后是相当危险的做法。
结论：本次上海地区住院KD的10年流行病学调查显示在KD病程5～10天内IVIG1g/kg×2次的剂量有助于最大化降低KD患者的CAL发生率。考虑到中国幅员辽阔，城乡差异大，结合中国北方及内地的多中心、大样本调查有助于得到更精确的结论。
