外生殖器性別模糊的鑑別診斷和管理

　　外生殖器性別不清將影響正確的性別確定，並造成嚴重的心理創傷。外生殖器性別不清主要是與雄激素異常有關，其臨床表現多種多樣，臨床診斷和鑑別較為複雜。本資料根據多年臨床實踐，通過對外生殖器性別不清病因的分析，提出一些診斷和鑑別診斷的線索，並簡述有關處理方法的進展。
　　資料與方法
　　一、資料來源
　　導致外生殖器性別不清的根本原因在於雄激素異常，即雄激素過多、雄激素不足和性腺分化異常（雄激素作用完全缺乏時外生殖器表現為女性，不屬外生殖器性別不清）。1976～1996年，北京協和醫院生殖內分泌組共收治各種性發育異常患者450例，其中有外生殖器性別不清共105例，佔23.3％。
　　二、檢查方法
　　除記錄患者的一般病史外，注意瞭解母親的妊娠期服藥史及患者的發育史和家族史。體檢時除一般全身檢查和盆腔檢查外，注意外陰的異常情況，成人注意身高和乳房的發育。測血黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮、雌二醇和17a-羥孕酮，檢查外周血染色體核型，必要時開腹探查或腹腔鏡檢查。其它檢查包括外周血和性腺SRY基因檢查，外陰皮膚5a還原酶和雄激素受體結合力測定及雄激素受體基因分析等。
　　結 果 與 分 析
　　性發育異常導致外生殖器性別不清按發生率多少依次為：先天性腎上腺皮質增生 （52.4％），不完全型雄激素不敏感綜合徵(26.7％)，真兩性畸形(12.4％)，45,X/46,XY 性腺發育不全(4.8％)，睪丸退化(2.9％)和早孕期外源性雄激素過多(1.0％)。（表1）
　　表1：外生殖器性別不清105例的分類:
　　病例數（N）
　　百分比(％)
　　雄激素過多
　　先天性腎上腺皮質增生
　　55
　　52.4
　　早孕期外源性雄激素過多
　　1
　　1.0
　　雄激素不足
　　不完全型雄激素不敏感綜合徵
　　28
　　26.7
　　睪丸退化
　　3
　　2.9
　　性腺分化異常
　　真兩性畸形
　　13
　　12.4
　　45,X/46,XY 性腺發育不全
　　5
　　4.8
　　合計
　　105
　　100.0
　　一、雄激素過多
　　1. 先天性腎上腺皮質增生：是女性外生殖器性別不清最常見的原因，本組有55例，是一種常染色體隱性遺傳病，性染色體為46,XX，性腺為正常卵巢，有子宮和輸卵管。主要是由於腎上腺皮質在合成類固醇激素過程中缺乏某種酶而產生過多的雄激素，其中常見的有21與11羥化酶缺乏。外生殖器表現有不同程度的男性化，Prader按男性化程度將外陰分為5型，輕者僅陰蒂稍大，嚴重的可有發育的陰莖和陰囊，酷似男性，但陰囊內無睪丸[1]。而在男性先天性腎上腺皮質增生表現為同性性早熟。
　　2．早孕期外源性雄激素過多：本例患者染色體為46,XX，因母親盼男嬰心切而在早孕期服用大劑量雄激素[2]。表現為陰莖短小，陰唇融合，陰囊內無性腺（圖1）。外生殖器男性化程度與孕期用藥時間、種類、劑量及持續時間有關。在胎兒外生殖器分化前將使外生殖器男性化，雄激素作用強、劑量大，男性化亦嚴重。
　　二、雄激素不足
　　1.不完全型雄激素不敏感綜合徵: 本組28例，是一種較為常見的男性單基因性發育異常，核型為46,XY，雙側性腺為睪丸，睪酮分泌正常，由於雄激素受體異常導致雄激素的正常效應全部或部分喪失。雄激素功能全部喪失表現為女性外生殖器但無子宮；部分喪失外生殖器可有類似先天性腎上腺皮質增生的各期表現（圖2）。雄激素受體基因定位於X染色體的長臂（Xq11-12）。現已發現雄激素受體基因DNA結合區或雄激素結合區的各種缺失和突變是導致完全型雄激素不敏感綜合徵的主要原因[3]，而在不完全型雄激素不敏感綜合徵中，多數未發現雄激素受體編碼區的分子缺陷，可能其改變主要在非編碼的啟動子區、3’未翻譯區或其他有關的轉錄調控因子。不完全型雄激素不敏感綜合徵的確診依賴於外陰皮膚雄激素受體結合力的測定[4，5]和雄激素受體基因及相關轉錄調控因子的分析[6]。
　　此外，男性若雄激素合成缺陷而完全缺乏，外生殖器將表現為完全女性；若部分缺乏則表現為男性化不足，可有5種酶涉及從膽固醇合成睪酮。本院曾收集7例17α－羥化酶缺乏患者，外生殖器均表現為女性，無男性化表現，均為完全型缺乏[7]。本組無雄激素合成部分缺陷的病例，可能與對某些酶尚無特異的鑑別方法有關。
　　2．睪丸退化：較為少見，本組3例，染色體為46,XY，外生殖器表現為曾受睪酮的影響，陰唇融合成陰囊，陰蒂稍增大，尿道口在陰蒂根部，屬男性胚胎早期的表現，其病因為胚胎期睪丸退化，不再分泌睪酮而外生殖器未進一步發育。
　　三、性腺分化異常
　　任何異常導致睪丸分化延遲、不全或不對稱者均可導致外生殖器性別不清。
　　1. 真兩性畸形: 本組有13例，其特徵是性腺具有卵巢與睪丸兩種性腺組織。性腺可以是單獨的卵巢或睪丸，亦可以是卵巢與睪丸在同一性腺內（卵睪）。真兩性畸形的卵巢和睪丸一般同時分化、均有功能，睪丸隻影響同側生殖器的分化。若性腺為卵睪，苗勒氏管多數不被抑制。外生殖器的形態變化很大，一般表現為發育不良的男性，有尿道下裂、單側有陰囊及性腺（圖3）。如胚胎期有睪丸的作用，多數出生後因有陰莖而按男性生活，但成年後多數有乳房發育，部分可有月經或按月尿血。如胚胎期睪丸作用不足，出生時陰囊和陰莖發育不明顯而按女性生活，成年後陰莖發育而就診。90％真兩性畸形的核型為46,XX，亦可有46,XY或其它嵌合型。真兩性畸形的病因尚不清楚，有人提出SRY基因的突變或易位可能是其原因，但多數檢查並未證實此假設。有研究提示，性腺的性質可能系由性腺而非外周血Y染色體或SRY決定[8]。確診有賴於剖腹探查或腹腔鏡檢查發現兩種性腺組織。
　　2. 45,X/46,XY 性腺發育不全: 本組有5例，染色體為45,X/46,XY，患者有發育不全的睪丸和條索狀性腺，多有典型的Turner綜合徵表現，不少患者可有陰蒂肥大[9]（圖4）。此類患者常存有苗勒氏管的產物，可能系苗勒氏管抑制物（MIS）功能不全或分泌延遲所致。儘管這些患者可能有睪丸組織，但尚不清楚為何此時的睪酮和MIS不足以導致正常外生殖器男性化並引起苗勒氏管退化。其中一種可能是有性染色體嵌合時，睪丸的分化誘導延遲，以至不能產生足夠的睪酮和MIS，從而錯過了內外生殖器分化的最佳敏感期。
　　討  論
　　正常性分化是由Y染色體上的SRY基因啟動的，SRY位於Y染色體短臂1A1的末端，存在於所有哺乳類的Y染色體上，並以組織特異的模式在性腺分化之際在尿生殖嵴表達。將SRY基因轉入雌鼠可導致雄性體徵發育。影響性分化的另一個重要因子是MIS，它是一種大分子量糖蛋白，由早期分化了的睪丸支持細胞所分泌，MIS 導致苗勒氏管退化。MIS基因的轉錄是由組織特異（尿生殖嵴）和適當表達的SRY蛋白啟動的，它以序列特異的方式與 MIS基因的啟動子區結合[10]。因此可將SRY 比作性分化的總開關，而MIS是SRY的早期靶基因之一。男性生殖器的分化必須有MIS和睪酮的存在，以及經5a-還原酶轉換的雙氫睪酮的作用。而MIS、睪酮和雙氫睪酮均需經過其受體起作用。任一環節出現障礙，將出現不同程度的外生殖器分化異常。
　　一、 鑑別診斷
　　臨床遇到外生殖器性別不清的新生兒時，如診斷不清，應儘快轉往有經驗的醫院以便儘早得以確診。應仔細詢問孕期用藥史及家族史。體檢時尤應注意陰蒂的大小、陰唇融合的程度和性腺的部位。成年患者是否有乳房發育及身高是否正常均有重要的鑑別價值。
　　男性外生殖器的發育依賴於局部的雙氫睪酮，雙氫睪酮使生殖結節增大為陰莖，陰唇增大融合成陰囊及形成陰莖尿道，尿生殖竇分化為前列腺。若雄激素作用不完全，外生殖器將僅有部分男性化表現，如陰莖小，尿道下裂，陰囊部分融合，或仍有尿生殖竇。陰蒂增大提示體內曾有過雄激素的影響。而陰唇陰囊融合的程度則與雄激素作用的時間有關。若女性胎兒在孕10-12周前受增高的雄激素影響，外生殖器將發生男性化，可有男性陰莖，陰道和尿道開口於陰莖根部，陰囊部分融合。若孕20周後受增高的雄激素影響，此時外生殖器已完成分化，唯一的男性化表現為增大的陰蒂。性腺的部位對診斷亦有幫助，由於卵巢不降到腹股溝外環以下，因此如果在腹股溝外環以下發現性腺，則性腺為睪丸或卵睪。先天性腎上腺皮質增生的卵巢不進入陰囊，有助於鑑別診斷。
　　對於外生殖器性別不清的成年人，若有乳房發育，且染色體核型為46,XX，則提示體內有來自卵巢組織的雌激素作用，對診斷先天性腎上腺皮質增生或真兩性畸形有提示作用；若染色體核型為46,XY，則可能為不完全型雄激素不敏感綜合徵。若患者的身高＜150cm，則提示有45,X的存在，應高度懷疑45,X/46,XY 性腺發育不全的診斷。
　　染色體檢查在鑑別診斷中起關鍵作用，如睪丸退化與早孕期外源性雄激素過多導致的外生殖器性別不清表現幾乎一樣，染色體核型是唯一的鑑別方法。此外，測定促性腺激素、睪酮/雙氫睪酮、17-羥孕酮、電解質可以協助診斷。人絨毛膜促性腺激素（HCG）刺激試驗有助於鑑別5a-還原酶缺乏、雄激素合成障礙和不完全型雄激素不敏感綜合徵的診斷。地塞米松試驗有助於鑑別診斷先天性腎上腺皮質增生。腹部和陰囊超聲檢查有助於瞭解生殖器的性質和部位。有條件的可進行SRY、MIS和MIS受體、雄激素受體、5a-還原酶、21-羥化酶和雄激素合成酶的檢測和分析，以發現基因的突變，從而瞭解疾病的分子生物學基礎，並可通過分子生物學技術對有家族史的進行產前診斷。
　　腹腔鏡檢查和剖腹探查結合病理檢查可明確性腺性質，對診斷真兩性畸形和其他診斷不明確的疾病具有不可替代的價值。
　　此外，除性發育異常外，還需注意與分泌雄激素的腫瘤鑑別，此種腫瘤分泌的雄激素水平多顯著升高，可通過染色體檢查、睪酮測定、盆腔檢查、超聲和各種影像學檢查，以及腹腔鏡檢查或剖腹探查，確定腫瘤的部位和性質。
　　二、 處理
　　外生殖器性別不清處理的目的，在於給予患者最為合適的社會性別，達到能結婚與性生活，有可能懷孕者儘可能輔助完成生育。對於新生兒，明確病因後根據病因的性質結合外生殖器的具體情況選擇合適的性別。而對成年人，處理一般以維持以往的社會性別為主。
　　先天性腎上腺皮質增生最常見的是21羥化酶缺乏，約佔95％以上[11]。21羥化酶基因被克隆和定位於6號染色體人白細胞抗原位點[12]，95％的先天性腎上腺皮質增生患者有21羥化酶基因的缺失。現可利用其聚合酶鏈反應（PCR）探針早在胚泡期診斷出點突變或缺失；儘早的確診非常重要，否則失鹽型患者可有生命危險。在有家族史的患者中明確診斷可從早孕期開始，若在孕6周時開始宮腔內類固醇激素注射治療對防止女性胎兒外生殖器男性化非常有效。未來將可能通過正常胚胎的選擇和植入技術作為治療戰略。出生後則可通過補充足量腎上腺皮質激素以抑制ACTH的分泌，以抑制腎上腺產生過多的雄激素，維持電解質平衡並阻止骨骺過早癒合。治療期間應注意生長與骨齡。對外生殖器畸形者需手術矯形，包括保留陰蒂血管與神經的陰蒂縮小術、陰道和外陰成型術[13]（圖5）。成年後可通過調節腎上腺皮質激素劑量誘導排卵達到懷孕的目的。本組32例先天性腎上腺皮質增生患者共手術26例，19例已有月經，已婚9例中，5例妊娠，分娩3女2男，健康正常[1]。
　　位置異常與發育不全的睪丸容易發生腫瘤，一經診斷，應予切除，繼之進行激素替代治療。對真兩性畸形，手術時應保留與社會性別相同的正常性腺，外生殖器可根據社會性別考慮矯形。我院13例真兩性畸形患者按女性生活，切除睪丸保留卵巢後，3例結婚，2例已生育，其餘尚未到生育年齡。
　　對於雄激素合成不足或不完全型雄激素不敏感綜合徵患者，需根據外生殖器畸形的程度及對雄激素的反應程度決定性別的選擇。在刺激狀態下，足月新生兒陰莖的平均長度為3.5±0.5cm，34周為2.8±0.5cm，平均寬度為1.1±0.2cm[14]。若陰莖＜1.5 cm X 0.7cm一般主張按女性撫養。如患兒的陰莖小於標準且對雄激素無反應，主張按女性生活，儘早行陰蒂縮小、外陰整形和雙側睪丸切除，青春期開始雌激素替代治療，成年後必要時行陰道成形術。而對陰莖有一定長度且對大劑量雄激素有反應的患兒則可按男性生活，給予雄激素使陰莖增大，同時瞭解對雄激素的敏感程度，以後需糾正隱睪和外生殖器整形。
　　總之，對於外生殖器性別不清的患者，應爭取儘早準確的病因診斷和及時的處理，防止併發症的發生和發展。同時應注意保護患者的隱私以及對患者和家屬的心理治療。