腫瘤治療中的藥物相互作用

　　近1/3藥物的副作用源於藥物間相互作用。若對藥物間相互作用認識不足，可能導致治療過量或者不足。本文將對腫瘤治療中藥物相互作用的發生率、發生環節及臨床中常見的、容易忽視的典型例子作一綜述及介紹。
　　腫瘤患者較其他患者更容易發生藥物間相互作用。原因之一是抗腫瘤藥物往往具有複雜的藥理學特徵、狹窄的治療窗和陡峭的劑量毒性曲線，同一患者不同時期和不同患者之間藥代動力學和藥效學可能存在明顯差異。原因之二是腫瘤患者在抗腫瘤治療以外，往往同時需要接受治療合併症、處理副反應及緩解疼痛、靜脈血栓、癲癇等症狀的藥物。另外一個重要的原因是腫瘤患者的藥代動力學可能和其他患者相比有差異，如因黏膜炎或營養不良導致藥物吸收降低，因水腫或血漿結合蛋白水平發生變化導致藥物分佈改變，或者因肝腎功能損害導致藥物排洩清除下降。腫瘤治療中藥物相互作用越來越受到關注。
　　關於腫瘤患者中藥物相互作用發生率的報道不多。在一項挪威的研究中[1]，住院患者的腫瘤相關死亡中4％和嚴重藥物相互作用有關。加拿大的一項研究[2]納入100例不在接受抗腫瘤治療的住院腫瘤患者，共發現63例患者中存在總計180個可能的藥物間相互作用，其中75％系中重度。加拿大的另一項研究[3]納入的對象為不臥床的接受系統抗腫瘤治療的患者，應用藥物相互作用事實軟件4.0版（drug interaction facts software, version 4.0），發現405例患者中至少109例（27％）存在潛在的藥物相互作用。共觀察到276起藥物相互作用，其中9％為重度，77％中度；49％由1或者2個科學證據支持；55％發生在藥代動力學水平，25％發生在藥效學水平，20％不詳；87％發生在非抗腫瘤藥物之間。13％（36例）包含了抗腫瘤藥物的相互作用中，所含非抗腫瘤藥物最常見依次為華法令[15例，與氟尿嘧啶類、卡鉑、紫杉醇、依託泊苷（VP16）、健擇相互作用導致INR延長]、氫氯塞嗪[6例，與環磷酰胺（CTX）和5-氟尿嘧啶（5-FU）作用，導致中性粒細胞減少時間延長]、喹諾酮類（5例，與CTX作用，化療相關黏膜炎可能改變了喹諾酮類的吸收）和昂丹司瓊（4例，與順鉑作用，導致順鉑血藥濃度下降）。多因素分析顯示應用藥物的數目和種類增多以及腦轉移時發生藥物相互作用的風險增加。
　　腫瘤治療中藥物相互作用可以發生在各種水平，大致可以分為藥物學上的、藥代動力學和藥效學上的三個方面[4]。
　　一、藥物學上相互作用是指藥物之間在化學或者物理性質上相互作用，在輸注前混合後導致一個或者兩個藥物療效或副作用等特徵發生改變。
　　美司那加入順鉑中由於形成美司那-鉑共價化合物，導致順鉑失活[5]。絲裂黴素應用5％GS（PH4-5）溶液配置時，迅速降解為無活性的mitosen[6]。而在低pH值的溶液中，紫杉醇、5-FU等會形成沉澱。當白介素-2（IL-2）以非常慢的速度進行輸注時，由於輸液裝置的吸附可導致藥物活性完全丟失，現推薦IL-2的稀釋方法是5％葡萄糖加0.1％白蛋白以進行預防[7]。
　　藥物賦型劑或包裝材料、溶媒也可能對藥代動力學和/或藥效學存在影響。阿黴素脂質體較阿黴素的心臟毒性明顯減少，與遊離藥相比血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）增加大約300倍，清除減少250倍，而分佈容積增加60倍[8]。劑量限制性毒性也由普通阿黴素的骨髓抑制、心臟毒性變為手足綜合症。而順鉑與脂質體的結合可以阻止藥物有效地達到治療靶點，難以形成細胞毒性鉑-DNA結合物，提示順鉑脂質體不適合於臨床應用。當紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油與乙醇混合物中時，溶媒明顯影響藥物的藥代動力學特徵，導致AUC增加，而清除速度和分佈容積降低，臨床研究中紫杉醇的藥代動力學呈非線形狀態特徵。可能原因是含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成了膠態微粒，阻止藥物向組織分佈。
　　二、藥代動力學上相互作用發生在一個藥物影響另一個的吸收、分佈、代謝或清除時。藥代動力學是藥物發生相互作用幾率最高的環節。
　　吸收：
　　腸道上皮的藥物轉運蛋白和CYP 同工酶（CYP3A4和CYP3A5）是影響口服藥物有效吸收的主要障礙。很多化療藥物是ATP結合的盒式膜轉運蛋白的底物，這些蛋白包括P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、多藥耐藥相關蛋白(MRP)。轉運蛋白與抗腫瘤藥物的口服生物利用度以及肝膽管、直腸和尿液中藥物的排洩都有關。影響這些轉運蛋白活性的藥物就可能影響相關口服抗腫瘤藥物的吸收。轉運蛋白表達的增加是耐藥的主要原因之一。
　　分佈：
　　抗癌藥物可以與白蛋白、α1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和紅細胞等多種血液成分結合。未結合的藥物被認為是具有生物活性的部分，可以離開循環系統達到治療組織靶點。細胞毒性藥物具有很高的蛋白結合能力，如紫杉醇和Vp-16，與其他蛋白結合藥物如華法令可能存在潛在的藥物分佈水平上的相互作用。
　　代謝：
　　涉及化療藥物代謝環節的相互作用都會有CYP450酶和非CYP450酶參與，後者主要是二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉移酶。抗癌藥物之間，與非細胞毒性藥物之間，只要和相同的代謝酶相關，均可能存在藥物間相互作用。
　　肝臟CYP系統是抗腫瘤藥物代謝的主要位置，也是藥物相互作用發生的常見位置。臨床上經常用於治療腫瘤合併症和併發症的抗抑鬱藥、抗驚厥藥、皮質醇、抗結核藥物、抗真菌藥物往往可能干預肝臟CYP450酶，影響相應抗腫瘤藥物的代謝。
　　選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環類抗抑鬱藥部分為CYP2D6的強抑制劑，與經CYP2D6代謝的他莫昔芬、阿黴素或長春鹼等合用時可能發生相互作用。服用他莫昔芬的乳腺癌患者同時口服選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如帕羅西汀、氟西汀，後者可通過CYP2D6而影響他莫西芬轉化為更有活性的4-羥基他莫西芬和4-羥基-n-去甲基他莫昔芬，從而可能降低患者抗腫瘤療效[9]。
　　臨床上常用的抗結核藥物利福平是CYP3A4的誘導劑。Kivistö KT等[10]在Ⅰ期臨床研究中予患者利福平600mg/日5天，第6天予他莫西芬80mg或託瑞米芬120mg，他莫西芬和託瑞米芬的AUC較對照組分別下降86％和87％，血漿峰濃度均下降55％，因此聯合利福平時可能降低藥物抗雌激素作用。另一Ⅰ期臨床研究中[11]，14例健康受試者第1和第15天服用伊馬替尼400mg，第8-18天服用利福平600mg/日，合用利福平時伊馬替尼的AUC和血漿峰濃度分別下降74％和54％，清除提高385％，因此聯合利福平可能導致伊馬替尼的血藥濃度不能達到治療水平。和吉非替尼合用時，利福平降低前者AUC85％，推薦將吉非替尼劑量提高至500mg/日。而環磷酰胺、異環磷酰胺需要在肝臟CYP450酶作用下代謝為有抗腫瘤作用的活性產物，在肝癌細胞系的研究中[12]，同時應用利福平有利於增強這兩個藥物的代謝活化。
　　抗驚厥藥物和皮質醇能誘導大多數CYP同工酶，增強抗腫瘤藥物的代謝。例如苯妥英是CYP3A4的強誘導劑，可改變該酶參與代謝的抗腫瘤藥物的藥代動力學。研究提示苯妥英聯合應用吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等藥物時可導致抗腫瘤藥物血藥濃度下降，因此需要增加藥物劑量。抗真菌藥物伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4的抑制劑，聯合伊馬替尼、吉非替尼等藥物時可提高血藥濃度而增強其作用。
　　藥物代謝水平相互作用也可發生在非CYP酶環節。在日本，15個患有單純皰疹的癌症患者死於口服喃氟啶和抗病毒藥奈利夫定聯合應用。患者存在明顯5-FU過量症狀，如腹瀉、黏膜炎、白細胞減少、血小板減少。對大鼠的藥理學研究發現[13]，血漿、骨髓、肝臟和小腸均有較高的5-FU濃度，所有動物均在10天內死亡，單獨接受喃氟啶或奈利夫定的大鼠能成活20天后，未見明顯毒性症狀。進一步研究發現，奈利夫定在腸道轉化為（E）-5（- 2-bromovinyl）尿嘧啶，不可逆地抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用，而此酶為氟尿嘧啶類代謝的關鍵酶。
　　藥代動力水平相互作用還可發生在序貫給藥時。動物實驗中[14]順鉑在紫杉前應用有協同抗腫瘤作用，但也明顯增加併發症和死亡率，紫杉在順鉑前應用的治療指數提高，間隔48小時應用指數最高。Ⅰ期臨床實驗中[15]順鉑在紫杉醇之前應用，由於順鉑影響參與紫杉醇代謝的CYP酶，導致紫杉醇的清除減少25％，故出現更明顯的骨髓抑制。Holmes FA等[16]在晚期乳腺癌患者中研究阿黴素與紫杉醇序貫給藥順序對藥物代謝的影響，發現阿黴素的血藥峰濃度在先用紫杉醇時提高，並伴有明顯血液學、黏膜等毒性反應，作者建議兩者序貫給藥時先用阿黴素。
　　另外，抗腫瘤藥物也可能引起治療其他疾病的藥物代謝、吸收發生改變而需要在臨床上引起關注，比較突出的是口服香豆素類藥物和抗癲癇藥物。
　　Janney LM等[17]報道一例59歲男性應用卡培他濱聯合伊立替康方案化療時同時口服華法令，華法令的周劑量需要減量85％以上以維持原穩定的INR。卡培他濱對華法令影響的機制不很明確，可能與卡培他濱下調CYP2C9酶的功能有關。Kolesar JM等[18]報道5例患者服用華法令期間應用5-FU化療，患者出血風險增加，華法令平均需要減量44％。卡鉑、VP-16、異環磷酰胺、紫杉醇、健擇、吉非替尼和赫塞汀亦均有文獻報道並用華法令時延長患者INR，增加出血風險。因此，香豆素類抗凝藥物與這些藥物聯合時應該密切監測患者的INR，及時調整華法令的劑量。
　　Brickell K等[19]報道兩例合併應用卡培他濱與苯妥因的患者，6-8周後出現苯妥因中毒中樞神經系統症狀，其機制認為與卡培他濱下調CYP2C9酶功能有關。另一例合併應用氟尿嘧啶和苯妥因的患者也出現了健反射亢進、眼球震顫和肌肉震顫等苯妥因中毒症狀，因此需要調整苯妥因劑量。Neef C等[20]報道一例年輕女性服用抗癲癇藥物同時進行順鉑和阿黴素化療後癲癇大發作。藥物濃度監測發現化療開始兩天後卡馬西平和丙戊酸鈉血漿濃度下降，順鉑停止兩至三天後恢復，苯妥因雖是靜脈給藥，濃度也下降至37％。順鉑和卡莫司汀或長春新鹼及博來黴素或氮烯米胺及他莫西芬聯合化療時合併應用苯妥因的患者中，也有苯妥因血藥濃度降低的相關病例報道。因此，上述化療時需要將苯妥因濃度提高以控制癲癇。
　　清除
　　大多數抗腫瘤藥物是通過代謝清除，而氨甲喋呤和鉑類化合物主要由腎小球濾過和腎小管分泌。某些青黴素類藥物，如阿莫西林、美洛西林、哌拉西林和苯唑西林，文獻報道可抑制腎小管分泌氨甲喋呤，減少後者的清除。Titier K[21]等報道一例18歲骨肉瘤患者應用第二個週期單藥氨甲喋呤15克化療時，同時應用苯唑西林1克Q8h,患者氨甲喋呤血藥峰濃度明顯提高和延後，出現急性腎功能衰減、嚴重粘膜炎等副反應，經血液透析等積極救治後最終死亡。Blum R等[22]報道兩例大劑量氨甲喋呤化療的骨肉瘤患者因化療前十天內應用萬古黴素而出現氨甲喋呤清除明顯減慢，腎血流圖提示腎功能受損。
　　三、藥效學相互作用往往是因為兩類藥物的作用機制相似，或者一個藥物引起電解質改變而影響了另一個藥物，從而能以協同、相加或者拮抗的方式在藥效學上存在相互作用。
　　抗腫瘤作用方面，結腸癌患者中，5-FU與亞葉酸鈣聯合比單獨使用5-FU具有更高的治療反應率。在非小細胞肺癌細胞系中觀察到順鉑和吉西他賓的協同抗腫瘤作用[23]，而在四株間變甲狀腺癌細胞系中[24]，健擇在順鉑前應用兩者呈協同作用，而順鉑在健擇前應用呈拮抗作用。
　　毒性方面，順鉑和多西紫杉醇聯合應用時當累積劑量超過200mg/m2時55例患者75％出現神經毒性，較單獨用時發生率和程度增加[25]。Tomirotti M等[26]報道阿黴素治療後沒有心臟症狀的患者，在應用順鉑後可以誘發反覆可逆的心前區疼痛、胸悶和ECG缺血表現。在一項Ⅰ期研究中[27]，5例患者在接受卡鉑200-300mg/m2後出現嚴重聽力喪失，患者近期均有氨基糖代類抗生素使用史,考慮兩種藥物存在相互作用。異環磷酰胺聯合順鉑時可加重順鉑誘發的聽力損害[28]。G-CSF或GM-CSF與長春新鹼聯合時可導致嚴重周圍神經病變[29]。
　　另外，非處方藥物如維生素、非甾體類抗炎藥物(NSAID)、中藥和食物當與化療聯合時的危險性也不容忽視,認識不足常會導致醫患可能面臨突然的、難以預料的嚴重毒副作用。大劑量維生素C酸化尿液，與大劑量MTX聯合應用時，由於MTX的代謝產物7-羥基MTX非水溶性，在低pH條件下沉澱在腎小管，可能導致急性腎功能不全[30]。當MTX和培美曲塞聯合NSAID應用時副作用明顯增加，可能與在腎小管中競爭性分泌排洩等有關，故建議不要在大劑量MTX應用十天內合用NSAID，對腎功能輕中度不全的患者應用培美曲塞前後停用NSAID。
　　總之，腫瘤治療中藥物的相互作用機制尚未充分闡明，藥物應用數量的增加和新的聯合用藥方式使藥物間的相互作用變得更為複雜。為了獲得最大的治療效果，需要收集更多的關於藥物間相互作用的理論和臨床資料，合理利用藥物之間的協同作用，避免拮抗作用。臨床上需要定期和患者核對用藥情況，尤其要重視抗腫瘤治療以外的其他藥物的應用情況，對服用華法令、利福平、抗癲癇藥物、抗抑鬱藥物、降壓藥等藥物的患者需要特別注意藥物間相互作用。