原發性骨髓纖維化治療進展

　　原發性骨髓纖維化(PMF)是一種以貧血，脾大，外周血中出現未成熟粒細胞、幼紅細胞、淚滴狀紅細胞以及CD344細胞增多，骨髓纖維化，骨硬化為特點的慢性克隆性髓系疾病。PMF發病率約0.5/10萬，主要發生在老年人群。WHO將PMF歸類於BCR/ABL陰性骨髓增殖性腫瘤(MPN)，PMF迄今仍是一種不可治癒的疾病，中位生存時間為4～7年，不同患者之間預後差異較大。我國存在患者較年輕、初診時發生貧血比例高、貧血程度較嚴重的特徵。血紅蛋白小於80g/L的患者生存時間明顯縮短。目前該病尚缺乏理想治療方法。
　一、　常規藥物治療
　　1、改善貧血： 血紅蛋白<100g/L 時開始治療。常規藥物包括糖皮質激素、雄激素、紅細胞生成素和免疫調節劑，根據患者的年齡及耐受情況等選擇合適藥物。初治患者可聯合糖類皮質激素與雄性激素進行治療，至少3個月，如果療效好，雄激素繼續服用，但皮質激素用量需逐漸減量。促紅素適用於EPO<100U/L的患者，對輸血依賴的患者效果欠佳，用於中度以上的脾臟腫大患者可能會加重脾大。嚴重貧血的可輸注紅細胞，文獻報道對於輸血依賴的患者，多次輸血需去鐵治療，可減少輸血次數。
　　免疫調節劑的作用主要有抗血管新生，下調TNF-α和IL-6，上調IL-2和TNF-α及增強T細胞和NK細胞增殖與活性。其中用於改善PMF患者的貧血、血小板減少等症狀的較常見的藥物就是沙利度胺，先從小劑量（50-100mg/d）開始，緩慢增加用量。但大劑量沙利度胺（100-600mg/d）會出現便秘、嗜睡、頭痛、神經炎等不良反應，大部分患者難以耐受而退出治療。為了避免這些不良反應，研究者採用小劑量沙利度胺（50mg/d）和聯合潑尼松治療，此方法能夠減少不良反應同時又縮短不良反應的時間。來那度胺是沙利度胺的衍生物，近年來有取代沙利度胺的趨勢，不但對TNF-α的抑制作用加強，且不良反應明顯減輕，能有效治療伴有5q-細胞遺傳學異常的PMF。
　　沙利度胺的另一種衍生物pomalidomide，為第3代免疫調節劑，主要不良反應包括中性粒細胞減少和血栓形成，其神經毒性明顯低於沙利度胺，骨髓抑制作用明顯低於來那度胺。近期Begna等進行的II期臨床試驗表明小劑量（0.5mg/d）對JAK2-V617F陽性患者的療效明顯優於陰性者。
　　2、減輕脾臟腫大　（1）化療：歐洲白血病網建議的藥物包括克拉曲濱（每日5mg/m2，輸注2h，連用5d，每月1個療程，重複4-6個療程）、馬法蘭（2.5mg，每週3次）、白消安（2-4mg/d）。不可忽視的是，羥基脲自然是化療的第一選擇，其用量控制20-30mg/kg，縮脾有效率約40％。但是使用羥基脲會出現貧血或紅細胞形態異常、白細胞減少、血小板減少等不良反應。（2）放射治療： 如果患者有以下症狀之一可以選擇放射治療：嚴重的脾區疼痛、脾臟顯著腫大、禁忌切脾、脊髓壓迫症狀、髓外纖維造血性腫瘤等症狀。放射治療的優點是有顯著的縮脾效果，缺點是作用時間不持久，大約是3-6個月。（３）脾切除： 由於脾臟是髓外造血器官，切除脾臟後可能會引起肝臟快速增大，血小板急劇增加，所以該方法有一定的限定人群。該方法適用於：①如果巨脾出現明顯的壓迫症狀後又持續出現脾梗死，從而造成持續性疼痛。②血小板急劇減少或者出現溶血癥狀是由於脾功能亢進導致的患者，在長期藥物治療無效可以採用這個方法。而對血小板偏高者，並且手術後容易發生靜脈內血栓，此類患者一般被視為脾切除手術禁忌證。脾臟腫大是擬行造血幹細胞移植患者的不良預後因素，因此有學者建議脾臟顯著增大的患者移植前應先行脾切除。
　　3、異基因造血幹細胞移植　目前，惟一可能治癒PMF的治療手段就是異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT），但是其風險大，有較高的術後併發症發生率（慢性移植物抗宿主病、感染等）和病死率，且目前還沒有確鑿的證據證實allo-HSCT與生存期延長相關。一項對289例PMF 患者的大型回顧性分析結果提示，1年間非血緣供受者間的allo-HSCT病死率達27％-43％。所以對患者根據危險因素分組，選擇治療方案具有重要的意義。Cervantes等和Dingle等都提出了依據患者年齡和預後危險度選擇治療方案的原則，均認為對於高危患者，應行allo-HSCT。中危-2組患者由於生存期小於3年，故allo-HSCT仍為一線治療方案。低危組患者生存期長可暫予以對症支持治療。
　　根據研究表明，能否治癒的一項重要因素就是年齡，清髓性allo-HSCT的5年生存率，年齡>45歲患者僅14％，而45歲以下患者為62％。但PMF患者年齡大多在50-60歲以上，清髓性allo-HSCT死亡風險高。研究發現清髓性和非清髓性allo-HSCT療效相當，因此部分清髓到非清髓的各種減低劑量預處理（reduced intensity conditioning，RIC）方案得以推出，且已在因年齡過高或有合併症而無法接受清髓性SCT的PMF患者中成功應用。一項RIC回顧性研究中，21例平均年齡54歲、中／高危患者，用不同的RIC方案進行預處理，並接受了來自親緣供者的allo-HSCT，第1年非因疾病復發病死率（non-relapse mortality，NRM）為10％，2.5年總生存率為85％。最近的一項RIC前瞻性研究，參與該研究的103例患者（平均年齡為55歲）以低劑量白消安／氟達拉濱預處理，1年內非復發病死率為16％，32％的患者經歷了慢性移植物抗宿主疾病，3年總生存率為70％，3年內總複發率為22％。可見RIC可減低移植相關病死率，改善allo-HSCT患者的預後。近年來，從國際血液和骨髓移植研究中心的數據顯示，進行allo-HSCT的數量逐漸增多，考慮與降低預處理方案強度，使老年PMF患者及合併高風險疾病的患者有機會行allo-HSCT有關。另外，JAK2抑制劑的使用可改善MF患者的生存質量，也可能增加了可進行allo-HSCT的患者人數。
　　移植的時機對療效同樣重要。臨床實踐中，讓患者做幹細胞移植是最後的治療手段。但如果患者有不良的細胞遺傳學（尤其是17號染色體）異常和/或疾病進展的臨床表現（比如原始細胞增多，嚴重血小板減少），或轉為急性白血病，預示生存期<1< span="">年，則迫切的需要幹細胞移植不能拖延。有研究表明在纖維化階段進行allo-HSCT的成功率為50％-80％，但發生白血病轉化後移植成功率降為25％-40％。因此PMF患者應儘早進行危險度評估，預後評分差及高齡患者早期進行適宜方案的幹細胞移植對改善纖維化程度、降低移植相關病死率及延長生存時間十分關鍵。
　　二、靶向藥物治療　目前的藥物性治療基本上為姑息性治療，不能改變PMF的進展，更不能達到完全治癒PMF，所以研究者嘗試利用各種新藥，採用臨床試驗的方法來測試藥物的可行性，其中JAK2抑制劑是比較成功的代表。JAK2-V617F突變發生在約50％的PMF患者。常用的JAK2抑制劑分特異性（I類）和非特異性（II類）2種。一些已在中高危PMF患者中開始使用。
　　三、中醫治療　本病屬難治性血液系統疾病，病因未明確，中醫中藥治療鮮見，在現有的文獻報道中，以活血化瘀解毒法治療居多。蔡寅宵等報道用清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結法治療12例PMF結果好轉者1例，進步者8例，無效者2例，治療後臨床症狀消失2例，臨床症狀明顯改善7例，改善不明顯3例，提示活血化瘀法治療PMF有一定療效。
　　2014年徐俊卿等報道應用小劑量沙利度胺和潑尼松為PMF患者貧血的有效治療方案，聯合應用達那唑可顯著延長療效持續時間。陳勝梅等報道血常規計數高者應用干擾素α-2b 聯合沙利度胺治療, 計數低者應用強的松聯合沙利度胺治療, 治療效果相當, 可作為治療原發性骨髓纖維化有效的治療方法。