1.起病隱匿，緩慢進展。 2.半數患者首發症狀為肢體無力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(4%)，上肢遠端尤其突出。此時四肢腱反射減低，無錐體束徵，臨床表現類似於脊髓性肌萎縮。
3.隨著病情的發展患者逐漸出現典型的上下運動神經元損害的體徵表現為廣泛而嚴重的肌肉萎縮肌張力增高錐體束徵陽性60%的患者具有明顯的上下運動神經元體徵。當下運動神經元變性達到一定程度時，肌肉廣泛失神經此時可無肌束顫動腱反射減低或消失，也無病理徵。
4.約有10%的患者在整個病程中僅表現為進行性的肌肉萎縮而無上運動神經元損害的體徵。
5.約30%的患者以腦幹的運動神經核受累起病，表現為吞嚥困難構音不清呼吸困難、舌肌萎縮和纖顫，以後逐漸累及四肢和軀幹情緒不穩定(強哭強笑)是上運動神經元受累及假性延髓性麻痺的徵象。
6.以脊髓側索受累為首發症狀的肌萎縮側索硬化罕見。9%的患者可有痛性痙攣後者是上運動神經元損害的表現，多在受累的下肢近端出現常見於疾病的早期10%的患者有主觀的肢體遠端感覺異常或麻木除非合併其他周圍神經病，ALS無客觀的感覺體徵整個病程中膀胱和直腸功能保持良好眼球運動通常不受損害。
7. 單純的ALS患者一般沒有智力減退。ALS伴有其他神經系統變性疾病的症狀和體徵時，稱ALS疊加綜合徵(ALS-plussyndrome)該綜合徵主要發生在西太平洋地區、日本的關島和北非等地區。合併的症狀和體徵包括錐體外系症狀小腦變性、痴呆自主神經和感覺系統症狀以及眼球運動異常。
8. 神經肌肉電生理改變主要表現為廣泛的神經源性損害。急性神經源性損害(失神經後2～3周)的特徵為纖顫電位正銳波束顫電位和巨大電位慢性失神經伴有再生時表現為肌肉輕收縮時運動單位動作電位時限增寬波幅明顯升高及多相波百分比上升，肌肉大力收縮時可見運動單位脫失現象。ALS的神經源性損害通常累及3個以上的區域(腦神經、頸、胸、腰骶神經支配區)。舌肌胸鎖乳突肌和膈肌也可表現為神經源性損害，後者因為在頸椎病中較少受累因而可資對兩者進行鑑別(康德暄1994)。MCV可有輕度減慢誘發電位波幅下降感覺傳導速度多正常。磁刺激運動誘發電位：經顱刺激大腦皮質運動神經元，並在相應的肌肉記錄到動作電位該方法可測定中樞運動傳導時間，對確定皮質脊髓束的損害具有重要價值。肌肉活檢對ALS的診斷並不是必要的，但在一些情況下有助於鑑別神經源性肌萎縮。
