典型的臨床表現是患兒有反覆呼吸道及肺部感染，並且有胰外分泌腺不足的表現，如大量脂肪便。臨床上又可以有不同類型，它反應囊性肺纖維化在分子水平上的特異性。15%的患兒殘存胰腺功能足夠，分類為胰腺功能足夠型，這些患兒的情況好於殘存胰腺功能不足型。如果其他家屬受累，必須獲得該患者的家族史，有時嬰兒出生時就會出現胰腺功能不足的表現，由於黏稠的胎糞可導致胎糞性腸梗阻。
呼吸道初發症狀為咳嗽，主要為乾咳，痰黏稠不易咳出，以後呈陣發性咳嗽，痰量增多。由於呼吸道的感染，很多患兒因發熱起病，然後住院作進一步檢查、經詢問病史及做有關檢查方被確診。由於患兒呼吸道的感染嚴重，痰不易咳出，也不會咳，所以可以有胸悶、憋氣及呼吸困難等缺氧表現，這些症狀可持續數週甚至數月，不少患兒雖然疾病嚴重，但到10多歲才得到診斷。囊性肺纖維化也可累及生殖系統，因此大多數患病男女是不育的。
如合併支氣管擴張時有反覆咯血，後期可以有發紺和杵狀指，往往合併肺源性心臟病及心力衰竭等嚴重併發症，常於10歲前死亡。相反，假如能得到早期診斷和合理的綜合治療，多數患者可活到20多歲甚至更長。
