頭頸部癌（head and neck cancer）在我國較多見，約佔全身惡性腫瘤的19.9％~30.2％ 。由於就診時多數為進展期或晚期，局部複發率高（40-60％），即使應用目前常規經典的治療手段，頭頸部癌的5年生存率不超過40％。近年來人們一直在研究包括手術、放療、化療及生物治療的綜合治療手段，使療效有更大的提高。既往的研究資料顯示，腺病毒載體人重組P53基因（rAd-p53）對頭頸部鱗癌有良好的治療反應。我們自04年11月至05年5月，應用rAd-p53聯合化療治療4例晚期復發頭頸部鱗癌，獲得較好的效果現報告如下：
一、臨床資料
例1：男性 68歲，左下嚥癌術後11個月，左頸部淋巴結復發轉移伴頭痛1個月入院。術後病理：下嚥高分化鱗癌，T3N2M0。既往治療經過：04年3月行全喉切除+部分下嚥切除，術後接受局部輔助放療（50Gy）；05年2月出現左下頜及左面部疼痛，CT檢查確診左頸動脈鞘與咽旁間隙復發及左頸動脈分叉部淋巴結轉移，腫塊大小約3.4×2.9×2.4cm。治療前實驗室檢查：肝腎功能、血常規：均在正常值範圍。治療方案：rAd-p53 1012病毒單位，超聲引導下局部注射，每週1次，連用8周，紫杉醇 60mg/m2 順鉑 35mg/m2 靜脈滴注，每週1次，連用3周，第4週休息，4周1個週期，共兩個週期，治療期間出現骨髓抑制應用粒細胞集落刺激因子。結果：疼痛明顯減輕（疼痛自我評價由7減輕至3），複查CT，局部腫塊縮小，大小約3.0×2.3×1.4cm；療效評估為穩定（NC）。實驗室檢查：肝腎功能：正常；血常規：WBC 2.52~8.73×109/L，P 63.7％，L 16.5％，Plat 136~230×109/L。不良反應：每次rAd-p53基因治療後，均出現發熱，體溫38℃左右，經對症處理後恢復；局部注射處劇痛，在注射前給予，強痛定100mg，肌注，患者能耐受；消化道反應：食慾差，噁心，影響進食，進食少，偶有嘔吐；骨髓抑制，第3次化療後，需用粒細胞集落刺激因子支持治療。因經濟原因患者休息1個月後，改用其他治療，TTP 13周。
例2：男性 68歲，右下嚥鱗癌術後8個月，局部復發及肺轉移1個月入院。術後病理：下嚥部中分化鱗癌，頸淋巴結1/11轉移，T2N1M0。既往治療經過：患者04年3月行右下嚥癌切除+右頸淋巴清掃術+氣管切開術。術後接受局部輔助放療（600Gy），7個月後複查發現局部復發，肺轉移。治療前CT檢查：右頸動脈與甲狀腺後方軟組織影，邊界不清，大小3.0×2.7×1.8cm。及實驗室檢查：肝腎功能、血常規：均在正常值範圍。治療方案：rAd-p53 1012病毒單位 超聲引導下局部注射，每週1次，連用8周，紫杉醇 60mg/m2 順鉑 35mg/m2 靜脈滴注，每週1次，連用3周，第4週休息，4周為1個週期，共兩個週期。結果：複查CT示右頸動脈與甲狀腺後方軟組織影，較先前小，大小2.2×1.8×1.5cm，。但縮小不足50％；B超檢查：腫瘤縮小，注射局部回聲增強，呈纖維化改變。療效評估為穩定（NC）。實驗室檢查：肝腎功能：正常；血常規：WBC 1.66~8.93×109/L，P 68.7％，L 16.5％，Plat 196~253×109/L。不良反應：每次rAd-p53基因治療後，均出現發熱，體溫38℃左右，可自行恢復；消化道：食慾差，噁心，但不影響進食，偶有嘔吐；骨髓抑制，第2次化療後，需用粒細胞集落刺激因子支持治療，患者能耐受治療。休息2周後繼續接受治療，於第4週期治療結束後複查，腫瘤縮小不明顯，隨放棄本治療方案改用其他治療，TTP 21周。
例3：女性 52歲，右上頜鱗癌術後1年半，局部再次復發及區域淋巴結轉移入院，首次術後病理：上頜鱗狀細胞癌，T2N0。既往治療經過：2003年4月行右上頜骨部分切除。術後接受30次（6周）放療，劑量不祥，03年12月，發現右頸部淋巴結轉移，故行頸淋巴結根治性切除術，術後再行30次（6周）放療，劑量不祥，放療過程中出現右頰部復發，於04年7月接受右上頜骨及右顳窩切除術，腹直肌遊離皮瓣重建上頜，04年9月，發現局部復發右眼周圍廣泛浸潤。來院接受基因治療，療前行CT檢查示：右上頜竇術後改變，右側眶尖及右側蝶竇內軟組織界線不清。實驗室檢查：肝腎功能、血常規均在正常值範圍。治療方案：rAd-p53 1012病毒單位 靜脈注射，每週1次，連用9周，紫杉醇60mg/m2 順鉑 35mg/m2 靜脈滴注，每週1次，連用3周，第4週休息，4周1個週期，共2個週期後評價，結果：CT檢查，右側眶尖及右側蝶竇處軟組織較前縮小。實驗室檢查：SGOT 15.0 ~57.0U/L ，SGPT 15.0~35.0 U/L，Bil 4.6~13.7 umol/L，BUN 2.53~4.88 umol/L， Cr 54.40~87.6 umol/L，WBC 2.53~6.67×109/L，P 85.7％，L 10.5％，Plat 350~403×109/L。不良反應：每次基因治療後，均出現發熱，體溫38℃左右，經對症處理後恢復；消化道反應：食慾差，噁心，但能進食，量略少；偶有嘔吐；骨髓抑制，第2次化療後，需用粒細胞集落刺激因子支持治療。經保肝治療，肝功能恢復正常，因接受眼部手術，終止治療。2個月複查腫瘤進展；TTP23周。
例4： 男性75歲，左下頜下腺黏液表皮樣癌術後5年，復發區域淋巴結轉移1年。術後病理：下頜下腺黏液表皮樣癌，高度惡性，淋巴結1/9轉移。既往治療經過：99年10月行左下頜下腺，部分舌骨切除術+上頸部淋巴結清掃術；術後接受局部輔助放療32次，劑量不詳，化療3週期，用藥及劑量不詳，03年11月，複查發現縱隔、左頸部淋巴結轉移。應用Iressa 聯合Capecitabine治療4個月，獲得緩解；04年3月再次復發，應用CetuximAB（C225）聯合CPT-11+5-Fu+左旋米唑，每週1次，用量具體不詳，共22次。複查發現腫瘤縮小，停藥1個月後，右頸部淋巴結出現新轉移灶，故來院要求基因治療。治療前PET及CT檢查：右頸前三角下部不規則軟組織影，雙側頸動脈管多個腫大淋巴結。實驗室檢查肝腎功能、血常規，均在正常值範圍內。治療方案：rAd-p53 1012病毒單位 靜脈注射，每週1次，連用10周，健擇700mg/m2 順鉑 35mg/m2 靜脈滴注，每週1次，連用3周，第4週休息，4周1個週期，共3個週期，結果：複查PET，頸動脈管淋巴結明顯縮小，頸前三角軟組織影基本消失；療效評估為部分緩解（PR）。實驗室檢查肝腎功能：正常，血常規：WBC 1.92~8.93×109/L，P81.4％，L 12.5％，Plat 106~264×109/L。不良反應：每次基因治療後，均出現發熱，體溫38.5℃左右，經對症處理後恢復；消化道：食慾差，噁心，但不影響進食，偶有嘔吐；骨髓抑制，第1次化療後，需用粒細胞集落刺激因子及巨和粒支持治療。患者能耐受治療。患者休息4周後繼續治療，TTP 28周。
二、討論
晚期頭頸部腫瘤患者的治療，需要聯合手術、放療、化療等多學科的綜合治療已獲得共識，儘管近年來手術和放療的改進，鉑類和紫杉類抗癌藥的廣泛應用，及新的化療藥物的推陳出新，頭頸腫瘤患者的生存率有所提高，生存期有所延長；但對於局部反覆復發和遠處轉移患者，接受反覆的放、化療後，腫瘤對放、化療的敏感性明顯降低，治療的毒副反應使患者的耐受力進一步下降。因此，逆轉腫瘤耐藥和提高對放、化療敏感性，對患者獲得進一步治療的機會尤為重要。
p53腫瘤抑制基因與腫瘤的發生、發展及患者的預後關係密切。超過50％的腫瘤存在p53基因突變、缺失的異常；特別是頭頸部鱗癌患者，p53基因變異發生率高達95％。以往的研究資料表明：野生型p53基因參與細胞週期的調控及誘導細胞凋亡。導入野生型p53基因可以增加頭頸部鱗癌對放、化療的敏感性。
rAd-p53是通過基因重組構建成的重組腺病毒，其抗腫瘤的機理：1、通過導入外源性p53基因表達，可特異性地引起腫瘤細胞凋亡或使其處於嚴重的冬眠狀態，而對正常細胞無損傷。2、高表達的p53蛋白及重組病毒顆粒能有效刺激機體特異性抗腫瘤免疫反應作用，局部注射可引起T淋巴細胞等腫瘤殺傷細胞聚集於瘤組織。3、p53蛋白還可通過細胞傳導和調節免疫系統，發揮“旁觀者效應”殺滅腫瘤細胞。4、導入野生型p53可增強放、化療對腫瘤細胞的殺傷作用。Clayman GL等[8]應用rAd-p53局部瘤內注射治療33例復發或轉移性頭頸部鱗癌患者，未見劑量限制性毒副作用或嚴重不良反應，儘管rAd-p53注射後出現抗體應答，但組織活檢仍可測得p53表達；對其中17例腫瘤無法切除的患者進行療效評價：2例腫瘤縮小超過50％，6例穩定至少3.5個月，9例病情進展。在可手術切除的病例中，1例術後病理證實獲病理性CR，結果表明：全身或局部應用rAd-p53安全，患者均可耐受，且有一定療效。
rAd-p53與順鉑聯合應用，對鼻咽癌細胞系的細胞毒作用比順鉑單用時高25％，聯用時約50％的細胞發生凋亡，而單獨應用任何一種藥物細胞凋亡比率都相當低，兩種藥以疊加方式相互作用[9]；與多西紫杉醇合用時，能提高rAd-p53在頭頸腫瘤細胞中的轉染，並通過增強外源性p53的表達，促進p53介導的腫瘤細胞凋亡，產生協同抗腫瘤作用[2]。為臨床應用紫杉類藥物或順鉑聯合p53基因治療頭頸部腫瘤提供理論基礎。
本組4例復發或轉移的頭頸部腫瘤患者，在接受反覆手術、放或化療之後病變進展，應用rAd-p53基因聯合以紫杉醇或健擇加順鉑的單週治療方案，未見嚴重的毒副作用，治療兩個療程後進行療效評價：2例部獲得分緩解、2例穩定，且4例患者的臨床症狀明顯改善，局部疼痛症狀減輕，嗎啡用量減少，食慾改善，體重增加，KPS評分平均提高10分。治療期間的主要不良反應：4例患者在給藥後均出現發熱，體溫38℃左右，給與對症處理或自行緩解。局部注射2例，其1例出現注射局部劇痛，在rAd-p53瘤內注射前給與強痛定100mg肌肉注射，明顯減輕注射引起的局部疼痛，使患者能接受治療。4例患者均無肝腎功能及心肌損害，4例均出現不同程度的骨髓抑制，這與化療有關；目前尚無資料證明rAd-p53會加重化療藥的骨髓抑制；4例患者經粒細胞集落刺激因子的輔助治療，白細胞很快獲得恢復。結論：應用rAd-p53靜脈輸注或局部瘤內注射安全，患者均能耐受；p53基因聯合化療對頭頸部晚期腫瘤有效，值得進一步研究。
