早期聯合應用口服降糖藥物

　　糖尿病是併發症危害巨大、醫療費用負擔沉重的慢性病之一，發病率正在全球範圍內迅速增長,近期研究表明，中國某些地區糖尿病發病率在過去20年中增長了3倍,預計到2025年患病人數將達到3800萬人。人們對糖尿病的恐懼並不是糖尿病本身，而是由糖尿病引發的併發症。2型糖尿病的併發症對人的長期健康有害，影響生活質量與預期壽命，且對一些疾病的發病率和死亡率有很大影響。很多大規模的臨床研究結果提示：早期診斷，早期治療,有利於控制糖尿病併發症的發生與發展。英國曾進行了一個大型臨床研究證實如果能將血糖控制在接近正常水平可以減少糖尿病患者的微血管併發症。糖化血紅蛋白HbA1c是反映糖尿病患者較長期血糖控制的一個指標，一般正常在6.5％以下。美國糖尿病協會要求醫生們在患者HbA1c>8％提示血糖控制不佳時要採取適當措施。但是，大量文獻也顯示糖尿病患者並未得到適當的治療。有資料顯示我國目前接受治療的患者不足10％,其中得到良好控制的不到30％。
　　2型糖尿病的常規治療模式是首先進行生活方式的調整,之後使用口服降糖藥物。先使用單一藥物,如血糖控制欠佳先增加藥物劑量,如果還不行再考慮聯合使用兩種或以上的口服降糖藥。採用常規模式的問題在於：經過一段時間的"摸索"過程,胰島β細胞在持續衰退,過高的葡萄糖水平加速動脈粥樣硬化的發生發展，加速胰腺分泌胰島素的β細胞功能衰竭,最終導致併發症的發生率和死亡率增加。單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差。另外,副作用的出現的可能性增加。根據目前我國糖尿病的現狀,我們推薦糖尿病病友儘早聯合應用口服降糖藥。
　　為甚麼提倡聯合治療呢？
　　1、改善糖代謝，長期良好的血糖控制。
　　2、保護β細胞功能，延緩其功能的衰退。
　　3、減輕胰島素抵抗。
　　4、延緩，減少併發症的發生和發展。
　　聯合治療的原則如下：
　　1、單一藥物常用劑量不能滿意控制血糖。不應等到單一藥物達最大劑量無效時再考慮聯合用藥。
　　2、不同作用機理的藥物可以聯合揚長避短。避免相同作用機制的同類藥物聯用。
　　3、一般聯合應用2種藥物，必要時可用3種藥物。
　　4、在聯合治療時要兼顧費用-效果因素。
　　常用的口服降糖藥物
　　一、磺脲類藥物
　　此類藥物主要是刺激胰島β細胞分泌胰島素。還可以增加外周組織和肝臟對胰島素的敏感性。
　　目前臨床常用的磺脲類藥物有第一代的D860；第二代的優降糖、達美康、美吡噠、克糖利和糖適平等；第三代的格列美脲。上述磺脲類藥物各有特點：1)優降糖的作用最強，且半衰期期長，對≥70歲的老年糖尿病患者應慎用，以免發生嚴重低血糖。2)達美康因同時具有抑制血小板聚集，在降糖治療同時有利於防治糖尿病引起的血管併發症。3)美吡噠的作用強度僅次於優降糖，但半衰期較短，係一種較強效且安全的降糖藥。4)糖適平95％經膽道排洩，故輕度腎功能不全的糖尿病患者可以選用糖適平。5)格列美脲對部分繼發性磺脲類藥物失效的2型糖尿病患者仍然有效，尤其是與胰島素合用者，可減少胰島素用量。
　　應用磺脲類藥物時的注意事項：
　　1)磺脲類藥物應從小劑量開始，尤其在老年患者中，同時密切監測血糖。磺脲類藥物以餐前半小時服用療效最佳。
　　2)任一磺脲類藥物的每日用量不應超過其最大用量(優降糖15mg/日；達美康240mg/日；美吡噠30mg/日)。
　　3)在高血糖糾正後，胰島β細胞可能恢復對葡萄糖刺激的反應性，應及時調整磺脲類藥物的劑量，以儘量避免低血糖發生。
　　4)同一患者一般不同時聯合應用兩個磺脲類藥物，但可與雙胍類或α-葡萄糖苷酶抑制劑合用而加強其降糖效果，也可與胰島素增敏劑，以及胰島素聯合應用，避免出現繼發性失效。
　　副作用：主要為低血糖，飲食不配合，運動過量，藥物劑過大易誘發低血糖反應，尤其多見於老年人。消化系統副作用有消化不良，噁心，膽汁淤積黃疸和肝功能損害。造血系統以白細胞減少較多見。皮膚表現有瘙癢和皮疹等過敏反應。聯合治療時應注意嚴重低血糖的發生。
　　二、雙胍類藥物
　　此類藥物的作用機制：改善外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，減少腸道葡萄糖吸收，抑制肝臟糖原異生，增加外周組織無氧酵解。
　　常用雙胍類降糖藥包括：苯乙雙胍（降糖靈）；二甲雙胍（降糖片，美迪康，迪化糖錠，格華止等）。降糖靈有導致乳酸酸中毒的危險，在歐美國家已被淘汰和停止使用。二甲雙胍因其水溶性增加，不易在體內蓄積，致乳酸酸中毒的發生率及危險性大為減低。現已被廣泛接受為輕中度2型糖尿病患者特別是肥胖患者的首選抗高血糖藥物。
　　二甲雙胍的優點：
　　1、降糖作用明顯，效果和劑量有關，存在劑量-效應關係，最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g。單用一般不會引起低血糖。
　　2、如果患者選擇合適在治療劑量內二甲雙胍很少誘發乳酸性酸中毒。
　　3、應用範圍廣，肥胖，胰島素明顯高者應優先考慮使用。
　　4、不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護β細胞功能。
　　5、對於2型糖尿病前的階段-IGT（葡萄糖耐量減低），有干預作用，可阻止或延緩由IGT狀態進入糖尿病階段。
　　6、具有降低膽固醇、甘油三酯的作用。
　　7、二甲雙胍可以和磺脲類藥物，α-葡萄糖苷酶抑制劑，噻唑烷二酮衍生物類，促胰島素分泌劑，及胰島素聯用。
　　副作用：
　　30％的患者將會出現不良反應，因為二甲雙胍的主要作用位點是在腸道內，因此，由其引起的不良反應也主要發生在腸道中，這些不良反應有：食慾下降，口腔中有金屬的味道，噁心，腹痛，腹脹，腹瀉，這些不良反應通常在經過一段時間的治療後，會自行減弱，並且從低劑量開始逐漸增加劑量，以及進餐或進食後服藥可以減輕症狀。二甲雙胍導致乳酸酸中毒少見。但肝腎功能不全、心衰、嚴重貧血、缺氧狀態時則禁用雙胍類藥物。
　　三、α-葡萄糖苷酶抑制劑
　　此類藥物可競爭性和可逆性地抑制腸繫膜刷狀緣α-葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物在消化道的吸收速度，降低餐後血糖升高幅度。
　　目前臨床應用較多的該類藥物有拜唐蘋又稱阿卡波糖（拜唐萍），倍欣。該類藥物的特點是，在降低血糖時，不刺激胰島素分泌，尚可降低血胰島素、甘油三酯和膽固醇水平。主要用於以餐後血糖升高為主的2型糖尿病患者，尤其是肥胖及老年人。單獨使用不引起低血糖。可與磺脲類、雙胍類或胰島素聯合應用。對於IGT患者可選用該藥進行干預治療。
　　副作用：主要為消化道反應，未被吸收的碳水化合物經細菌發酵導致腹脹，腹痛，腹瀉。不易引起低血糖，當α糖苷酶抑制劑與磺脲類降糖藥物或者胰島素聯合用藥時，仍能發生低血糖反應，一旦發生必須口服葡萄糖，不能口服其他糖類及碳水化合物食物。
　　四、噻唑烷二酮衍生物類
　　噻唑烷二酮類藥物是一種新型的改善胰島素抵抗類藥物，可以增加肝臟、肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性,提高胰島素活性，達到降低血糖的作用。還可以降低甘油三酯和LDL水平,增加HDL水平,改善糖尿病患者的血脂異常。還有抗氧化，降低舒張壓和減少微量白蛋白尿的作用。
　　現在用於臨床的製劑有：羅格列酮，吡格列酮，曲格列酮，英格列酮等。單獨使用該類藥物不會出現低血糖。與磺脲類聯合使用可明顯改善磺脲類藥物失效患者的血糖控制。該類藥物主要副作用是水腫和血容量增加，但一般較輕。長期使用宜定期觀察肝功能。有肝病和心功能不全者不宜用。
　　五、促胰島素分泌劑
　　又稱餐時胰島素分泌劑，該藥是一種新型模擬生理性胰島素分泌的降糖藥。瑞格列奈（諾和龍）即屬於該類藥物。其特點是起效快，清除也快，很少引起低血糖。糖尿病患者只要想進餐，僅需餐前服用，不進餐則不用服藥，具有高度的靈活性。在兩餐之間，不刺激胰島素釋放，對控制全日平均血糖水平，減少併發症，保護胰島β細胞功能有重要的意義。該藥無肝腎功能損傷，故老年糖尿病患者及輕度的糖尿病腎病者也適用。和二甲雙胍合用有協同作用，與胰島素增敏劑合用藥效增強。嚴重的肝腎功能不全者禁用。不良反應有輕度的低血糖反應，胃腸道功能紊亂。
　　六、幾種降糖藥物的聯合應用舉例
　　1、磺脲類與雙胍類聯合使用一般的原則是:肥胖者首選雙胍類藥物,非肥胖者首選磺脲類藥物。當使用磺脲類藥物失效時,加用雙胍類藥物可使1/2-1/3的患者在數年內的血糖控制尚滿意,還可以減輕磺脲類引起的體重增加。但是應注意磺脲類藥物可導致肥胖患者體內胰島素水平更高。
　　2、磺脲類與α-葡萄糖苷酶抑制劑聯合使用當使用磺脲類藥物血糖控制不滿意或僅餐後血糖高時，加用α-葡萄糖苷酶抑制劑餐時服用，可使餐後血糖下降50％左右，兩者聯用可改善胰島β細胞的功能。未發現對磺脲類藥物的藥代動力學產生影響。
　　3、雙胍類與α-葡萄糖苷酶抑制劑聯合使用這一方案比較適合肥胖的糖尿病患者，除了減輕體重以外，可以改善胰島素抵抗，但是要注意可能會使胃腸道的副作用出現的幾率加大。
　　4、磺脲類與噻唑烷二酮衍生物類聯合使用可明顯改善磺脲類藥物失效患者的血糖控制，還可明顯降低患者血漿胰島素水平，對有高胰島素血癥的患者胰島素水平下降尤為明顯。但是在聯合使用要注意可能會出現低血糖，應減少磺脲類藥物的劑量。
　　5、雙胍類與噻唑烷二酮衍生物類聯合使用研究證實在使用二甲雙胍的基礎上加用羅格列酮，其胰島素敏感性亦有提高。可使糖化血紅蛋白降低1.2％。
　　6、促胰島素分泌劑與雙胍類藥物的聯合使用促胰島素分泌劑對就餐時間的血糖波動有更明顯的降低作用，而雙胍類藥物則對空腹血糖水平作用更大。研究表明：兩者合用可明顯降低血糖而對體重無影響，發生低血糖事件與磺脲類與雙胍類藥物合用相比較少。
　　7、另外噻唑烷二酮衍生物類可以和α-葡萄糖苷酶抑制劑聯合使用，但因所需費用太高故不作為主要方案。