高血壓和高血糖對糖尿病腎病的影響

　　糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管併發症之一，我國2型糖尿病患者併發腎病的患病率為34.7％。隨著我國經濟的快速發展，人民生活水平的不斷提高，糖尿病發病率逐年增加，糖尿病腎病患者也隨之增加。在發達國家糖尿病腎病已成為終末期腎病的首位病因，而在我國也已成為繼性腎小球疾病後的第二位病因，是糖尿病致、殘致死的主要原因之一，因此有效防治糖尿病腎病已成為當今重大課題之一。
　　糖尿病腎病的發展和分期
　　糖尿病腎病是糖尿病微血管病變之一，常同時伴發糖尿病視網膜病變。蛋白尿是糖尿病腎病進展的標誌。在糖尿病腎病早期，即持續微量蛋白尿期，檢測尿常規中尿蛋白可能是陰性或僅有微量，檢測尿微量白蛋白排出率（UAER）達20～200 μg/min或30～300 mg/24 h；一旦發展到臨床糖尿病腎病期，即尿蛋白（＋）以上，UAER＞200 μg/min或＞500 mg/24 h，患者腎小球濾過率（GFR）呈進行性下降，並往往出現血壓升高，腎臟病理損害將進入不可逆轉階段，最終發展為腎功能衰竭期。
　　糖尿病腎病分為5期，但1期、2期臨床較難診斷，往往到了持續微量白蛋白尿即糖尿病腎病3期時，臨床才能確診。此時經過積極有效的降壓、降糖治療，部分患者尿白蛋白排出減少或轉陰，腎病逆轉或發展延緩。但是如果我們不能做到定期為患者檢查尿常規或尿微量白蛋白排洩率，直到患者出現了水腫、高血壓、大量蛋白尿、腎功能異常才考慮糖尿病腎病的可能，此時多已發展到糖尿病腎病的4期，病變已經不可逆轉。因此臨床指南建議對糖尿病患者應定期（1次/3～6個月）監測尿常規及進行尿微量白蛋白的檢測，以便做到早期診斷、早期治療。糖尿病腎病的發生、發展遵循兩條交叉曲線的規律，一條為蛋白尿曲線，從陰性、微量到大量尿蛋白逐漸上升，另一條為腎小球濾過率曲線，從高於正常、正常到逐漸下降，兩條曲線多在糖尿病腎病4期交叉。此外我們還應注意鑑別，對於有糖尿病又有蛋白尿的患者，不應一律診斷為糖尿病腎病，對糖尿病病史不到5年、突然出現大量蛋白尿且腎功能正常的患者，如果不伴糖尿病視網膜病變，則基本可以排除糖尿病腎病的可能，最好能夠轉診到上級醫院腎病科行腎穿刺活檢病理診斷，以便給予正確的治療方案。如果一味地按照糖尿病腎病治療，則會貽誤病情。糖尿病腎病的病因十分複雜，目前尚不十分清楚，但主要有以下一些危險因素：遺傳、高血壓、高血糖以及肥胖、血脂異常、高尿酸。其中高血壓和高血糖是糖尿病腎病發生和發展的重要危險因素。以往研究公認心腦血管疾病是糖尿病最常見的合併症和死亡直接原因，高血壓和高血糖可以使心腦血管病變的發病率明顯增加。
　　高血壓與糖尿病腎病的關係
　　高血壓通過系統血壓傳遞到腎小球毛細血管床，使球內壓增高，濾過壓增高，從而導致和加重腎小球硬化。高血壓和糖尿病腎病可互相促進。高血壓可使尿白蛋白水平正常的2型糖尿病患者尿白蛋白漸進性增加，並使有臨床糖尿病腎病的患者腎功能進行性惡化。通過抗高血壓治療可阻止或延緩上述兩個過程的發生和發展。已有研究表明血壓控制水平是影響糖尿病預後的獨立危險因素。
　　腎小球濾過率（GFR）的下降與血壓水平有關。根據2007版中國糖尿病防治指南，蛋白尿＜1 g/24 h的患者，血壓控制應低於130/80 mm Hg［包括2007年美國糖尿病學會（ADA）指南和歐洲心血管病學會/歐洲高血壓學會（ESC/ESH）指南也都將血壓控制在130/80 mm Hg以下定為蛋白尿＜1 g/d患者的降壓目標值］；蛋白尿＞1 g/24 h的患者，血壓控制應低於125/75 mm Hg，其主要依據是MDRD（The Modification of Diet in Renal Disease Study）臨床循證醫學研究。該研究由美國國立衛生研究所（NIH）領導15個腎病中心，比較了不同降壓目標值對延緩慢性腎臟疾病患者腎損害進展的影響。MDRD研究結果認定：對於蛋白尿＞1 g/d的患者，平均動脈壓（MAP）須嚴格控制至92 mm Hg才能有效延緩腎損害進展。而且，在相同MAP水平上，降低收縮壓及脈壓比降低舒張壓更重要。因此該研究推薦將血壓控制在125/75 mm Hg以下作為蛋白尿＞1 g/d患者的降壓目標值。至於蛋白尿＜1 g/d的CKD患者血壓應控制到甚麼水平，MDRD研究未下結論。
　　降壓藥物的選擇和應用
　　在延緩糖尿病腎病的發生和發展中，我們選擇哪種降壓藥獲益更大呢？首選的降壓藥為血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）以及近年新上市的腎素抑制劑，在基礎和臨床研究中都有大量證據證實可以改善早期糖尿病腎病的預後。ACEI類和ARB類降壓藥因其可降低腎小球濾過壓，改善腎內血流動力學，抑制炎症因子和細胞因子的生成和分泌，抑制系膜細胞、成纖維細胞和巨噬細胞活化和增生，改善濾過膜通透性，減少尿蛋白排出等作用而成為糖尿病腎病的首選。因此在臨床上，當患者出現微量蛋白尿時，不論有無高血壓，都應給予ACEI或ARB的治療。建議從小劑量開始，每1～2周增加1個劑量，以患者能夠耐受的最大劑量為宜，即不出現症狀性低血壓、無藥物相關的血清肌酐升高及高鉀血癥為宜。對於微量或少量蛋白尿患者，通常應用1種藥物，以1～2倍的劑量，在排除了其他干擾因素的情況下，數月後多數患者尿蛋白可以達標。對於有大量蛋白尿的患者，首先應檢查24小時尿蛋白定量，然後逐步增加單個藥物劑量，也可以ACEI聯合ARB，根據每個月尿蛋白定量的檢查以及患者對藥物的耐受狀況，加減藥物劑量（目前還沒有更多更好的循證醫學證據證明聯合用藥比單藥治療效果更好）。如果應用ACEI或ARB血壓不能達標，可以聯合鈣離子拮抗劑。如果伴有水腫，可以聯合利尿劑。
　　β受體阻滯劑不作為首選，但對於中青年、心率較快、有缺血性心臟病史的患者可以應用。此外在降壓的同時，還需要限制鈉鹽攝入、增加鍛鍊、戒菸等調整生活方式治療。
　　高血糖與糖尿病腎病的關係
　　高血糖可引起腎臟一系列病理生理改變，包括：非酶糖化終產物增加、山梨醇產生增加、氧化應激增強、蛋白激酶C和轉化生長因子（TGF）β活性增強等，從而導致腎小球細胞外基質增加、細胞損傷及蛋白尿增加等。另外長期高血糖使腎小球處於高濾過狀態，導致腎小球內的高灌注和球內高壓，從而使腎小球增生肥大，基底膜增厚，毛細血管通透性增加，蛋白尿形成，最終導致腎小球硬化。
　　已有心血管疾病或高危者，血糖目標值應該放寬一些，以避免低血糖的發生和死亡風險的增加。降糖藥物的選擇以磺脲類口服藥、胰島素為首選，雙胍類藥物在腎功能正常時可以應用，α糖苷酶抑制劑副作用較小，不論腎功能如何，都可以服用。對於胰島素增敏劑目前爭論較大，美國已經下市，故不推薦使用。