銀屑病病因和發病機理研究的進展

　　近年來研究認為銀屑病的易感基因被逐步確定;吸菸、飲酒、飲食不當、精神緊張及感染因素可能是誘發、加重銀屑病的重要環境因素;自身免疫性炎症及新血管生成是疾病的病理基礎,參與介導和維持炎症網絡的細胞因子、趨化因子被逐步闡明。
　　1、與銀屑病相關的基因
　　銀屑病屬於多基因遺傳性疾病,多種基因與銀屑作病的發病相關。人類白細胞相關抗原(HLA):定位於人類染色體6p21.3區,是第一個被發現與銀屑病相關的遺傳因子。其中HLA-Cw*6是與銀屑病最相關的等位基因,HLA-Cw*6和-B*57可能是銀屑病的易感基因標誌。HLA-DRB 1 *0701, HLA-DQA1 *0201和DQB 1 *0303在I型銀屑病中表達。與HLA-Cw*0602相比,八聚體轉錄因子3B的等位基因β與尋常型銀屑病關係更為緊密。CDSN(corneodesmosin)基因:位於6p21上距HLA-C端粒端160 kb處,表達於分化的角質形成細胞中,編碼一種與顆粒細胞層成分同源的蛋白質。Ameen等發現高加索銀屑病患者與CDSN等位基因5(+619T, +1240G, +1243C)和HLA-Cw6密切相關。人內生逆轉錄酶病毒K脫氧尿苷酸酶(HERV.KdUTP)基因:屬於串聯重複病毒HML-2家族成員,也是銀屑病的一個易感基因,在銀屑病正常皮膚、皮損處及外周血中均有表達。p63基因:該基因編碼的同源性腫瘤抑制蛋白因子p53的六個不同蛋白在外胚層衍生結構的正常發育中起著關鍵性作用。有報道p63在銀屑病中起到一定作用。KIR基因:有關KIR基因與銀屑病易感性之間的關係極其複雜,其機制尚待進一步研究。
　　2、自身免疫
　　2.1　參與銀屑病發病的主要細胞　參與銀屑病皮損部位免疫反應的細胞主要涉及淋巴細胞、角質形成細胞、抗原遞呈細胞等,而細胞因子、趨化因子是各種免疫細胞之間相互作用的樞紐。在銀屑病,由抗原遞呈細胞與自然殺傷細胞介導的天然免疫及由T細胞介導的獲得性免疫發生紊亂,在二者的病理協同作用下,細胞因子、趨化因子及生長因子產生,進而導致皮損部位炎症細胞浸潤及炎症網絡的逐級放大,最終導致銀屑病特有的浸潤性鱗屑性紅斑發生。角質形成細胞(KC):KC通過分泌多種細胞因子而參與局部免疫反應,既是細胞因子的重要生產細胞,又是多種細胞因子作用的重要靶細胞。KC藉助於細胞因子的表達激發表皮的免疫反應。朗格漢斯細胞(LC):LC與銀屑病的發生、發展及預後密切相關。銀屑病皮損部位KC通過分泌IL-12等細胞因子促使LC成熟,成熟後的LC在銀屑病皮損部位的免疫反應中起著重要作用。肥大細胞:銀屑病炎性皮損部位存在一定數量的肥大細胞聚集。抗過敏藥西替利嗪可明顯降低銀屑病患者皮損中纖溶酶陽性的肥大細胞,提高臨床治療銀屑病紅斑皮損的療效,提示抗組織胺藥在銀屑病發病機制中起著多能及免疫藥理調節作用,這種作用可能是通過調節肥大細胞而發揮的6。其它細胞:銀屑病皮損部位HLA-DR、CD1α、CD16、CD57、TNF、ICAM-1的表達水平,在治療後明顯下降甚至消失。提示樹突狀細胞與自然殺傷細胞,在銀屑病發病機制中起著重要的作用。此外,銀屑病患者外周血白細胞計數,尤其中性粒細胞計數增高,而外周血紅細胞計數降低。
　　2.2　主要炎症介質　IL-1:是斑塊狀銀屑病發生髮展的重要調節因子。IL-1αmRNA水平在一小部分銀屑病患者皮損部位的表達減少,而IL-1βmRNA水平則顯著增高。在皮損部位IL-1受體轉錄物、拮抗物水平均無較大的變化。IL-10:由Th2細胞分泌,可誘導Th0細胞向Th2細胞分化,從而促進Th2型細胞因子的產生,抑制Th1型細胞因子;IL-10還可降低表皮細胞IL-8/CXCR2的水平,從而使異常增生和分化的角質形成細胞正常化,通過有效的免疫調節作用限制和終止炎症應答。IL-17:可抑制角質形成細胞中TNF-γ誘導的趨化因子CCL27的分泌及其mRNA的表達與NF-kappaB的激活。通過抑制CCL27的產生,T細胞衍生的IL-17能夠緩解皮膚炎症中T細胞的浸潤。另外,IL-17單獨或與TNF-α協同作用可增加角質形成細胞中COX2 mRNA水平與COX2蛋白含量,增強COX2啟動因子活化及COX2 mRNA穩定性。IL-22:產生於Th1和NK細胞並由其激活,主要作用於上皮細胞,可能在天然免疫及上皮組織再生中起著重要作用。IL-22通過調節基因表達可提高機體的抗菌防禦能力並限制細胞分化。銀屑病表皮中IL-22升高與S100A7、S100A8、S100A9、MMP1表達的上調相關。IL-23:銀屑病患者皮損區IL-23顯著增高。培養的銀屑病患者皮損及非皮損部位KC可表達IL-23 p19和p40 mRNA,其上清液及溶胞產物中可檢測到低水平的IL-23蛋白異二聚體。角質形成細胞衍生的IL-23能夠有效刺激記憶T細胞產生IFN-γ,而且IL-23活化記憶T細胞產生的IFN-γ促使銀屑病炎症過程的持久存在。5-羥色胺(5-HT): 5-HT在銀屑病進行期患者的棘細胞、汗腺細胞、皮脂腺細胞和皮損處毛髮根部顯著增高,在膿皰型銀屑病與尋常型銀屑病之間無顯著差異。
　　3、環境因素
　　吸菸可刺激中性粒細胞活化而釋放過氧化酶,過氧化物及酶系在銀屑病發病中起重要的作用,可改變吞噬細胞的氧化代謝,增加炎症反應的氧化代謝、酶的釋放,從而導致皮損的發生或加重。此外,菸草煙霧中的諸多有害成分可影響紅細胞變形能力,降低血紅蛋白與氧的結合能力,導致血管內皮細胞損傷。飲酒可激發或加重銀屑病。酒可致血管擴張,使血管通透性增加,利於中性粒細胞游出,向表皮(皮疹處)浸潤;也可使血中前列腺素、白三烯等生物活性物質的前體花生四烯酸的含量增高,進而抑制表皮內的腺苷酸環化酶而使cAMP減少,cGMP增多,導致表皮細胞迅速增殖。飲食不當可加重銀屑病病情。Scarpa等報道在無腹部臨床症狀的進行期尋常型銀屑病及關節病型銀屑病患者中,結腸鏡檢查發現40％患者結腸黏膜充血發紅,各有20％患者黏膜水腫及顆粒增生;多部位結腸黏膜活檢發現所有患者存在顯微結構的改變:表現為小灶性漿細胞和淋巴細胞浸潤、淋巴濾泡形成、活動性炎症、腺體萎縮等。另外,銀屑病在非洲的發病率很低,除遺傳因素外,獨特的飲食因素(玉米是其飲食的主要組成部分)也是其重要原因之一。Michaelsson等報道16％尋常型銀屑病患者血清中存在抗麩質的抗體IgA或/和IgG,在經過3個月的單純無麩質飲食後其臨床病情得到顯著改善,並且之前皮損部位增多的Ki67+細胞數明顯減少,過度表達的轉谷氨醯胺酶明顯降低。另一項對照性研究表明低脂飲食4周可使銀屑病病情
　　顯著改善並使血脂下降。精神壓力可誘發、加重銀屑病,提示神經-內分泌因素在銀屑病的發病機制中起到一定作用。銀屑病患者往往存在不同程度的憂鬱、焦慮情緒,憂鬱、焦慮可影響中樞神經系統,通過神經、內分泌、免疫三大系統共有的化學信息分子和受體發生網絡調節,導致疾病的發生和發展。已證實α-內啡肽水平明顯增高並與銀屑病病情嚴重程度相關,神經肽可能通過一些細胞因子誘導免疫細胞亞群的改變,繼而分泌免疫調節性細胞因子。
　　4、病毒感染
　　某些病毒持續感染可能與銀屑病之間存在一定關係。腺病毒對角質形成細胞有一定親嗜性,感染後可使細胞由靜止期進入S期,腺病毒E1A、E1B蛋白可抑制細胞凋亡,使受累的T細胞或角質形成細胞處於活化狀態,成為銀屑病遷延不愈的原因。人細小病毒B19(PVB19)是一種可引起各種臨床症狀的單鏈DNA病毒,Yazici等研究證明PVB19 DNA主要與抗體IgG相關,提示銀屑病患者存在PVB19亞臨床激活,PVB19感染可能在銀屑病的病理生理中起到重要作用。人類內生性逆轉錄酶病毒(HERVs)是由遠古時期活性逆轉錄酶病毒的侵染留下的基因組痕跡,是人類正常基因組的一部分,HERVs序列包含兩個能夠編碼gag蛋白及反轉錄蛋白酶的開放閱讀框,在人類綜合遺傳性疾病的發病機制中具有一定的作用。Moles等報道銀屑病患者皮損部位HERVs序列的檢出率明顯增高。
　　5、新血管生成
　　微血管生成異常與銀屑病的發生、持續存在及復發有密切關係,在銀屑病的發病機制中起重要作用。在內源性血管生成抑制劑的作用下,正常皮膚微血管系統處於靜止期,無增殖的發生;而在銀屑病皮損中,原有的平衡被促血管活性因子的增加所破壞,從而導致微血管異常增生。血管內皮生長因子(VEGF)促進血管新生,在斑塊狀銀屑病皮損區表達水平增高,而且VEGF+405、-460與銀屑病進行期相關聯。
　　6、結語
　　銀屑病的病因與發病機制非常複雜,在遺傳因素的基礎上,各種環境因素誘導機體的神經-內分泌系統異常,對皮膚中各種免疫細胞的調控失常,導致炎症性細胞因子的釋放,進一步使機體的先天性與獲得性免疫功能發生障礙,更多的炎症性細胞因子釋放,引誘相關炎症細胞浸潤,這種神經-內分泌-免疫-炎症網絡的逐級放大最終導致了銀屑病特有的慢性炎症過程的形成與維持。感染、精神創傷、外傷等各種因素可能通過某一共同通路(神經-內分泌-免疫)觸發銀屑病特有的免疫-炎症機制。然而,目前對銀屑病發病的諸多環節仍不清楚:如具體哪些神經-內分泌改變與銀屑病有關?神經-內分泌系統調節皮膚中免疫細胞的機制如何?相信隨著研究的深入,這些環節將逐一被闡明。