兒童抽動障礙的病因及發病機制研究進展

　　抽動障礙(tic disorder，TD)是兒童期常見的一種慢性心理行為疾病，臨床上可分為三種類型：短暫性抽動障礙、慢性運動或發聲抽動障礙（CT）和發聲與多種運動聯合抽動障礙（Tourette’s syndrome，TS），其中以TS最為典型。目前，兒童TD的病因及發病機理仍不完全清楚，但多數學者認為該病可能是由多種因素，包括遺傳因素、生物因素、心理和環境因素等在兒童生長髮育過程中相互作用的綜合結果。
　　1、遺傳因素
　　大量研究表明，TS是一種具有明顯遺傳傾向的神經精神性疾病。一般認為TS遺傳方式為常染色體不完全顯性遺傳或多基因遺傳，是由多個微效基因控制的具有複雜性狀的遺傳性疾病。男性多於女性，男性外顯率高(近100％)，女性外顯率較低(70％)。
　　1.1、家系和雙生子研究  臨床研究發現，TS具有明顯的家族”集聚性”。通過家系調查發現，10％～66％的TD患者存在陽性家庭史，在TS一級親屬中，TS和CT的患病率分別為10％～100％和7％～22％，明顯高於普通人群。在TSD的親屬中，其它精神疾病如強迫症（OCD）和注意缺陷多動障礙（ADHD）的患病率也明顯增高。臨床發現，大部分TD患者都共患各種精神疾病，單純性TS只有10％～15％。50％以上的TS都共患OCD和ADHD等精神疾病，遠大於普通人群，說明兩者之間可能存在共同的遺傳學基礎。雙生子研究發現，單卵雙生子出現TS的同病一致率為75％～9O％，當診斷擴展至所有形式的抽動時達100％，而雙卵雙生子的同病一致率僅為8％～23％。
　　1.2、染色體研究  最近，抽動障礙國際遺傳聯盟(TSAICG)進行一項大樣本TS基因連鎖分析，共有238個核心家庭，18家庭是個多世同堂，2040名個體。結果發現染色體2p23.2、1p、3p、5p和6p在多代之間存在連鎖相關，每個家庭在染色體2都有陽性鏈接信號。另有研究發現TS患兒染色體2p，4q34-35，5q-35，7q22-q31，8q13-q22，l1q23，13q3l，17q25，l8q22上也存在遺傳異質性。遺傳連鎖分析雖然鑑定得到一些與TS連鎖的染色體區域，也發現一些染色體畸變，但這些連鎖之間缺乏重複性，這些區域中可能的易感基因與TS的關聯還尚待進一步研究。
　　1.3、候選基因研究  TD與神經遞質系統紊亂存在密切聯繫，許多多巴胺系統和5-羥色胺能系統的相關基因曾成為TD的候選基因，如多巴胺受體家族(DRD1-DRD5)、多巴胺轉運蛋白(DAT)、去甲腎上腺素能基因 (ADRA2a, ADRA2C)、去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)、酪氨酸-β-羥化酶、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)、單胺氧化酶(MAO)、多巴胺-β-羥化酶、5-羥色胺受體家族等。研究顯示，DRD4、MAOA的多態性可能增加TS的患病風險，DAT基因的Dde I多態、5-羥色胺受體HTR2C基因(C-759T，G-697C)多態與TS存在關聯。近來有報道SAP90/PSD95相關蛋白3(SAPAP3/DLGAP3)是神經節後連接蛋白，在紋狀體穀氨酸能神經節明顯高表達，被認為是TS一個新的候選基因。曾有報道13號染色體SLIT和NTRK樣蛋白家族成員1（SLITRKI)基因可能是TS的致病基因，現已排除。其他神經遞質的候選基因並未發現陽性結果。此外，一些神經發育相關基因，如腦源性神經營養因子、線粒體內膜肽酶-2樣蛋白、神經連接蛋白基因家族的研究並未發現與TS的關聯。
　　儘管對TD的遺傳學研究取得了一定的進展，但目前TD的遺傳方式仍不清楚，也無明確的致病基因，尚需進一步的研究。
　　2、神經生化因素
　　抽動障礙的發病可能涉及多個神經系統和不同的神經遞質，包括中樞多巴胺能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能、¡-氨基丁酸能及阿片系統等，這些神經網絡中的某個或某些環節出現障礙，則神經遞質平衡發生紊亂，從而出現神經功能障礙。
　　2.1、中樞多巴胺（DA）許多研究認為，大腦基底神經節及邊緣系統的皮質DA系統功能紊亂,可能是TS的主要發病機制。有學者認為本病是由於紋狀體DA活動過度或突觸後DA受體超敏感所致。臨床發現TS患兒腦脊液中DA主要代謝產物高香草酸(HAV)量降低，DA拮抗劑氟哌啶醇、哌咪清等能抑制抽動；而增加中樞DA活性的藥物利他林、苯丙胺和可卡因等可加重抽動症狀，提示抽動可能與DA系統異常有關。有學者發現TS患者在運動皮質、前扣帶回及背中側丘腦等部位DA結合率較正常對照組低。有學者發現，TS患兒大腦內具有轉運DA功能的單胺轉運蛋白2在紋狀體處信號異常增強,為TS的DA功能紊亂學說提供了有力證據。然而，臨床上部分TS病例對抗精神病藥無反應，而中樞興奮劑卻使其症狀改善，對TD成因的中樞DA系統亢進學說提出了挑戰。
　　2.2、去甲腎上腺素（NE）腎上腺素能系統功能的亢進在TS發病中也有重要作用。臨床發現，NE能受體激動劑可樂定和胍法辛等可以緩解TS症狀，這些藥物可減少中樞NE的釋放，同時減低多巴胺系統活性。有學者發現應激情況下抽動症狀加重，腦脊液中NE的代謝產物3-甲氨基-4-羥基苯乙二醇(MHPG)水平增高，而降低中樞NE的藥物苯胺咪唑啉能改善抽動症狀。
　　2.3、5-羥色胺（5-HT）有學者認為5-HT的功能低下也與TS有關。臨床發現5-HT再攝取抑制劑對4O％的TS患者有效。OCD的發病機制與5-羥色胺能系統功能低下有關，而TS常常共患OCD，因此推測TS和OCD的發病機制是相似的。
　　此外,還有報道TD發病與g-氨基丁酸(GABA)、腦啡肽、興奮性氨基酸、性激素等的功能失調有一定關係。
　　3、神經解剖因素
　　近年來，人們藉助先進的影像學檢查方法，許多研究發現許多TD患兒存在著中樞神經系統發育缺陷和解剖異常，病變主要在基底節、額葉皮層和邊緣系統等部位。
　　3.1、解剖異常  很多TD患兒都存在基底神經節異常，基底神經節病變可能為TD發病的原因之一，也可能是多種其他精神疾病，如OCD和ADHD等發病的病理解剖基礎。有學者對TS患兒丘腦及蒼白球等深部腦組織進行電刺激，有一定治療效果,提示患兒存在基底節病變。通過磁共振（MR）研究發現，TS患兒尾狀核、蒼白球等體積減小，蒼白球內部神經元總數增加，而蒼白球外部和尾狀核內卻減少；蒼白球內部微清結合蛋白陽性的神經元減少。
　　Plessen等研究發現，TS患兒的腦總體積小於正常兒童，前額葉和頂葉皮質相對較小，且額葉灰質部分正常的不對稱性(左>右)增加，右側額葉中白質成分增加，左側額葉深部白質體積變小。有學者發現TS患兒中層及外側前運動皮質、前扣帶回皮質、背外側額前皮質以及下壁側皮質等部位異常。Miller等發現TS患兒還存在胼胝體、海馬、丘腦的發育異常。
　　3.2、功能異常  功能影像學研究顯示TS的基底節神經元活性降低，前額葉、頂葉、顳葉的活性增加。正電子發射斷層掃描(PET)顯示TS患者雙側基底節、額葉皮質和顳葉的糖代謝率較正常組明顯升高。有學者採用SPECT研究發現，TS患兒左側尾狀核、扣帶回、右側小腦及左側前額葉背外側等區域腦血流灌注值顯著低於對照組，發聲抽動症狀的嚴重程度和中小腦、右側前額葉背外側及左側前額葉背外側區的血流量呈正相關。
　　Marsh等研究顯示，隨著年齡的增長，正常對照組腹側、中間額前皮質的活動逐漸減弱，右下側額前皮質的功能活動逐漸增強，右下側額前皮質的活動逐漸增強，但TS患者組並未發現此規律。TS患兒在Stroop任務中較差的表現與額葉紋狀體區域(包括下側額前皮質、額中回、背側額前皮質、豆狀核以及丘腦區域)的活動增多有關。李秀麗等採用彌散張量成像(DTI)方法，發現TS患兒左側蒼白球和雙側丘腦的各向異性分數(FA)降低，雙側尾狀核、殼核和丘腦表觀彌散係數(ADC)值增高,提示在TS患兒基底節存在微結構異常，與TS患者症狀的嚴重程度相關。
　　由於各學者的研究方法不完全相同，因此研究結果也不完全一致。但目前TD的神經解剖與功能影像學的研究提示, TS的發病與基底神經節和前額皮質等部位的發育異常有關，病變以基底節為中心，大腦皮質-基底節-丘腦-皮層神經環路(CSTC)的結構及功能發生異常。有學者認為TS行為運動異常與杏仁核一紋狀體通路障礙有關，不自主發聲可能是與扣帶回、基底節及腦幹不規律放電有關。
　　4、社會心理因素
　　近年來，社會心理因素與TD的關係越來越受人們的重視，社會心理因素在TD的發病中起了重要的作用。
　　4.1、人格因素  研究發現，TD患兒存在不同程度的個性異常，多為迴避型和衝動型人格，行為問題發生率較高。艾森克人格量表(EPQ)調查表明，TD兒童的神經質和精神質T分高，而掩飾性T分偏低，表明TD兒童存在自控性差、易激惹、焦慮、抑鬱和心理成熟度偏低等特點。對外界刺激易反應過度，容易做冒險和新奇的事情。人格特點作為發病的中介因素，在TD的發病中可能具有一定的作用，可能是發病的危險因素。
　　4.2、情緒狀態  人們發現精神創傷(家庭、社會)、精神壓力過大(如學習壓力、工作任務等)、情緒波動、疲勞與興奮(如劇烈體育活動、長時間電腦遊戲或看電視等)、過度驚嚇等均可誘發或加重抽動。
　　4.3、生活事件  有研究顯示，周圍有他人存在、接受教育、與抽動有關的對話等均對TD的表現具有一定的影響。在不同的教育活動中，課堂作業時抽動發生的頻率最高，實驗活動時頻率最低，閱讀簡單材料時比閱讀複雜材料時高。TD患者對外界的語言環境也存在不同反應，當TD患者接觸到與TD相關的談話內容時，其發聲症狀發生的頻率增加。
　　4.4、周圍環境  近年來調查發現, TD的發生與周圍不良環境也有關。1、家庭不良環境，如不和諧、多衝突、少娛樂、親密度低、少情感交流、父母離異、親人亡故等。2、家庭教育不良，如管教過嚴、過於挑剔、苛刻、高拒絕、多否定、過分干涉和要求超過實際水平等。3、學校不良環境，如老師要求過高、過於嚴格、同學嘲笑、與同學爭執等，有時考試和課堂提問也會加重抽動的症狀。
　　社會心理和環境因素對TD作用的具體機制還不清楚，可能通過影響神經化學和神經內分泌系統，增加下丘腦-垂體-腎上腺軸和腦脊液中壓力相關激素水平，提高運動皮質的興奮性，從而引起抽動的發生。
　　5、神經免疫因素
　　近年來，有關免疫因素與TS關係的研究越來越多，據報道約20％～35％的TD發病與感染後自身免疫損害有關，其中約l0％與A組β溶血性鏈球菌(GABHS)感染有關素。
　　據報道，鏈球菌感染可引起相關性兒科自身免疫性神經精神疾病(PANDAS)，可能與抗神經元抗體介導的中樞神經功能紊亂有關，被認為是TD的一個獨特亞型。有學者發現TD患兒血清中抗鏈球菌Ml2和M19蛋白抗體滴度明顯增加，而鏈球菌M蛋白是GABHS的主要毒力因素，能與包括大腦組織在內的人體組織抗原決定簇發生免疫交叉反應，結果增加了酪氨酸羥化酶活性，使神經元突觸釋放多巴胺增加。有學者發現在TS患者血清中抗鏈球菌抗體和抗基底神經節抗體(ABGA)增高,如果將該血清輸入實驗大鼠紋狀體腹外側後，大鼠口部刻板症狀明顯增加，進一步提示TS與免疫系統功能紊亂的相關性。不過，幾乎所有人都有過GABHS感染史，但95％以上並不會出現抽動症狀，提示TD發病過程中還存在著宿主自身的易患因素。
　　有研究發現，細胞免疫功能紊亂也可能與某些兒童易患TD有關。TD患兒CD4+細胞、CD4+/CD8+比值和NK陽性細胞均較正常對照組明顯降低，CD8+細胞較對照組明顯升高，NK細胞降低，說明TD患兒存在以細胞免疫功能紊亂為主的免疫功能障礙。臨床上予靜注免疫球蛋白等免疫調節治療,可以在一定程度上減輕抽動症狀,進一步提示感染及免疫功能紊亂可能是TD發病的影響因素。
　　臨床研究發現，經常患上呼吸道感染、喉嚨痛、慢性扁桃體炎的病人易患抽TD，而TD患兒在發病前4～6周常有細菌或病毒感染史。另外，也有螺旋體、支原體、幽門螺桿菌、鉅細胞病毒、皰疹病毒和HIV感染可引起TS的報道。感染因素與抽動的關係尚不清楚，可能各種病原體通過直接攻擊或交叉免疫反應，引起相應的神經結構(如基底節和CSTC)損害，從而引起抽動。
　　6、其他因素
　　6.1、圍生期異常  研究發現，TD病人中有圍生期異常者較多，因此認為圍生期因素也可能與TD的發病有關。如早產、雙胎、妊娠前3個月反應嚴重、孕母因素（情緒不良、吸菸、飲酒、喝咖啡、極低頻磁場暴露等）、胎兒或新生兒疾病（宮內窒息、宮內感染、臍帶繞頸、新生兒窒息、出生低體重、新生兒缺氧缺血性腦病和顱內出血等），這些因素容易導致胎兒或新生兒腦部受損，是發生TD的危險因素。
　　6.2、飲食  臨床發現，TS的發病及加重與飲食也有一定關係。食用含有咖啡因、精製糖、甜味劑成分的食品與TD的病情惡化存在著正相關關係，有報道食用色素、添加劑和飲料也可能加重抽動症狀，可能這些食物中的某些成分消化吸收後，能與多巴胺能和5-羥色胺能系統相互作用，導致腦內神經遞質的平衡失調。有報道經常進食西式快餐與膨化食品與抽動症狀也有關，可能與這些食品中鉛高有一定關係。不過，一般認為飲食因素在TD病因學中所起的作用不大，但對抽動的嚴重程度有一定影響。
　　6.3、藥物  有報道長期、大劑量應用抗精神病藥物或中樞興奮劑可能導致TD，包括氯氮平、興奮劑（利他林、苯丙胺、匹莫林）、抗癲癇藥（卡馬西平、苯妥英、拉莫三嗪）等，也有報道使用雄性激素、氨茶鹼、可卡因、嗎啡等可引起抽動。各種中毒（如黃蜂毒、貢中毒、一氧化碳中毒等）也可能引起抽動。
　　6.4、其他  TD患兒腦電圖(EEG)異常率達到12.5％～66％，動態腦電圖( AEEG )異常率可達5O％，多為非特異性表現。不少TD患兒有高熱驚厥、頭部外傷或頸椎損傷史。另外，還有報道血鉛水平的升高、鋅或鐵缺乏也可能與TD有關。