青春期早熟發病的遺傳機制研究

　　青春期的發育與HPG軸功能的啟動相關。各種環境因素，如環境內分泌干擾物、雌激素對食物、水源等的汙染；生活方式的改變；跨國收養兒童及營養過剩所致肥胖症的增加等等，都通過對HPG軸的影響甚或通過對基因的影響而導致性早熟發生。乳房發育的時間提前，而月經初潮的時間沒有明顯提前，即從乳房發育到月經初潮的時間延長，說明乳房發育是由於外源性雌激素的影響，而不是HPG軸的啟動。此更說明環境因素在促進性早熟發病率升高中的重要作用。
　　1、Kisspeptin與其受體GPR54  Kiss－1是一種與青春期啟動相關的基因。Kiss－1編碼產物Kisspeptin與其受體GPR54結合後主要通過作用於GnRH神經元，刺激GnRH依賴性的LH和FSH的釋放，增加血循環中促性腺激素的濃度而導致青春期的啟動。KISS-1是促進GnRH分泌的強有力的刺激物，它可以在下丘腦水平雙向調節性激素的反饋作用。基因研究顯示其失活突變導致低促性腺激素性性腺發育不良，激活突變導致性早熟，此作用可能也受到下丘腦促性腺釋放激素的調節。對雌性性早熟大鼠的研究發現，Kiss-1在真性性早熟雌性大鼠青春期早期和青春期中晚期在下丘腦mRNA的表達逐漸升高，表明Kiss-1可能與真性性早熟的發病有關。最近的研究發現了一位女性性早熟患兒GPR54的基因突變，該突變導致386位密碼子精氨酸被脯氨酸替代, 體外培養研究表明這個突變可引起與反應相關的胞內信號傳導途徑被延長激活, 證明突變與性早熟相關。
　　2、黃體生成素（ LH）受體 研究顯示，LH受體基因突變主要導致男性發生家族性性早熟，為常染色體顯性遺傳。在98個男性性早熟家族中，發現有14個LHR第11個外顯子的單個鹼基替換，表明LH受體基因突變在性早熟中起到舉足輕重的作用。LH與睪丸間質細胞表面的LH受體結合，促進睪丸間質細胞產生睪酮。LH受體基因的突變可導致性激素靶器官發育異常。就其產生的不同臨床表型而言可分為失活性突變和激活性突變。LH受體基因的激活性突變可導致家族男性限性早熟。
　　3、卵泡刺激素(FSH)受體  FSH受體的激活突變可以使FSH分泌增加，導致性成熟。男性攜帶激活性突變表現為睪丸間質細胞增生和巨大睪丸症，女性攜帶者則表現為性早熟、多囊卵巢綜合徵或者過早絕經等。在促性腺激素非依賴型性早熟女孩的FSH受體基因檢測中，在外顯子10發現了A307T和S680D突變。
　　4、雌激素受體（ER）  ER廣泛存在各種動物體內, 具有轉錄因子的作用,它涉及基因在雌性脊椎動物組織的表達和調控。ER與雌激素結合形成二聚體, 通過與靶基因中的雌激素反應元件特異性結合, 可刺激靶基因轉錄, 從而促細胞增殖和分化, 在雌性個體的第二性徵發育和繁殖週期的維持及影響繁殖力方面起著關鍵作用。李冰等對女性性早熟患者進行ER基因檢測, 發現第8外顯子存在R548C突變, 通過構建質粒載體和表達證明該突變在體外具有很高的活性, 推測在體內也可能具有相應的活性,從而導致女孩的性早熟。
　　5、影響GnRH神經元的神經內分泌因素  GnRH神經元週期性釋放的機制目前並不十分清楚。推測下丘腦正中隆起處存在一些神經元，它們能發放同步和節律性的神經衝動，這些神經元被稱為波動發生器。對這些發生器的抑制作用需要一些因子介導，這些因子可能包括活性氨基酸、去甲腎上腺素、多巴胺、阿片樣肽等
　　三、性早熟發病率增加的環境因素
　　各種環境因素的變化，通過對HPG軸的影響，也可能通過對相關基因作用，導致了性早熟發病率的提高。環境因素對於青春期發育的影響可能是多方面的。乳房發育的時間提前，而月經初潮的時間沒有明顯提前，即從乳房發育到月經初潮的時間延長，說明乳房發育是由於外源性雌激素的影響，而不是HPG軸的啟動。此更說明環境因素重要。
　　1、 環境內分泌干擾物（Endocrine disrupting compounds ,EDCs）
　　各種環境因素的變化，通過對HPG軸的影響，也可能通過對相關基因作用，導致了性早熟發病率的提高。“奶粉門”事件，使我們更加重視環境因素對內分泌系統的影響。環境因素對於青春期發育的影響可能是多方面的。
　　EDCs是指環境中存在的能夠干擾機體內分泌系統諸環節並導致異常效應的物質。EDCs可以影響天然激素的合成、分泌、轉運，並與激素受體結合，可產生擬雌激素活性或抗雄激素活性，從而可改變人類和野生動物內分泌系統的功能，導致生殖、發育和行為異常。研究顯示，乳房發育的時間提前了，而月經初潮的時間沒有明顯提前。從乳房發育到月經初潮的時間延長，說明乳房發育和陰毛早現是由於外源性雌激素的影響，而非HPG軸的影響。
　　由洗滌劑、農藥、殺蟲劑及塑料工業等向環境排放的物質及其分解產物，均可在自然界成為EDCs。這些物質有一些共同的特點在環境中化學性質穩定，可長期存在；大多數脂溶性強，易被機體吸收，但不易被生物降解，且不易被排出，並可以通過食物鏈在生態系統富集而蓄積。EDCs可經過某些途徑：包括汙染的水源、食物或皮膚接觸，長期接觸而吸收，導致早熟。EDCs大多為小分子物質，可與雌激素受體結合，也可以與天然雌激素間發揮作用，激發雌激素效應的產生。處於發育階段的靶器官對EDCs的作用更為敏感，很低的劑量就可能對下丘腦－垂體－性腺軸造成不良的影響。EDCs在嬰兒出生前接觸，可干擾生殖器官的分化；而在出生後特別是青春期進入體內，則能夠干擾生殖系統發育過程 。鄰苯二甲酸二丁酯(DBP) 和鄰苯二甲酸-2-乙基己酯是被廣泛應用的增塑劑，具有擬雌激素活性。一項研究表明，27、3 ％和22、7％的性早熟女童血清中分別檢測出DBP和DEHP,而正常兒童僅4 ％和3 ％檢測出DBP和DEHP。有研究表明,殺蟲劑DDT可以導致月經早現；二氧芑導致青春前期的孩子乳房發育；多溴化聯苯導致青春期女孩乳房發育提前，月經早潮，陰毛出現提前。
　　2、環境雌激素汙染
　　環境雌激素包括天然雌激素、人工合成雌激素和環境汙染物。它們結構差異較大,對雌激素的干擾作用也有多種不同途徑,但都具備以下4個方面的能力： ①模仿內源性激素；②拮抗內源性激素；③破壞內源性激素的生成和代謝；④破壞激素受體的生成與代謝。 根據美國FDA的規定，每天通過食物可以接受的雌二醇量男孩是0、43ng/d，女孩是3、24ng/d，過量的雌二醇的攝入取決於肉中類固醇的濃度。使用和沒有使用類固醇的牛的類固醇的濃度有很大差異。懷孕的小母牛組織中的雌二醇濃度最高。如果吃這種孕期的牛肉，估計每100g牛肉可以導致兒童每天攝入1600ng雌二醇。這個攝入量明顯超過了FDA的規定。己烯雌酚是人工合成的激素類藥物。2006年南陽市隨機抽查了市場銷售的雞肉40份，均程度不等地檢測出了己烯雌酚。說明了食物中雌激素汙染的嚴重性。因此食物的雌激素汙染是造成早熟的可能原因之一。現在市場出售的瓜果、蔬菜，又大又漂亮，但是吃起來卻味道平淡，這類植物激素又稱植物生長調節劑。瀋陽市採集了2個超市和3個農貿市場出售的各類水果樣品，乙烯利（植物催熟劑）檢出率為92．00％。國產水果42份，檢出38份，檢出率為90、00％；進口水果8份，檢出率為100、00％。說明了食物中雌激素汙染的嚴重性。另外真菌及其產生的毒素如玉米赤黴烯酮醇，不僅汙染玉米，而且可以汙染大麥、小麥、燕麥、高粱等穀物。汙染可以發生在穀物收穫前，也可以發生在收穫後的不適當貯存。土壤中真菌產生的毒素及其代謝產物，也可以作用於細胞的雌激素受體，其與雌激素受體的親和力低於內源性雌激素；該真菌毒素可以與雌激素受體結合後，發揮雌激素作用和促增殖作用；由於其發揮的雌激素作用，促進下丘腦-垂體-性腺軸的脈衝分泌，觸發青春期的發育。
　　3、心理/社會因素
　　對60例性早熟患兒和120例非性早熟兒童進行病例對照研究顯示，父母經常學習或諮詢育兒知識、常多吃動物性食物、常食營養滋補品、曾連續用過成人化學用品、課外體育運動時間少、家庭關係不和睦等因素與兒童性早熟有相關性。2006年深圳的6－9歲兒童性早熟兒童的問卷調查顯示：性早熟組兒童看電視的時間長於對照組；有高血壓、糖尿病和甲狀腺疾病家族史的性早熟檢出率高。說明生活方式對性早熟的發病有一定關係，其中尚可有心理因素變化的影響。2000年對全國省會城市女孩進行的調查顯示，經濟和生活水平落後的西北地區女孩的月經初潮比經濟發達地區的女孩晚，表明地區差異、生活環境和經濟發達程度對青春期發育的影響。
　　2歲以後跨國收養的孩子，性早熟的發病率增加。2歲以後的生長模式的改變有可能產生一定的內分泌效應，使性早熟發病的風險提高。飲食習慣和生長模式的改變可能是原因之一。心理因素同樣起一定作用：3－6歲期間移民的印度孩子比2歲以下收養的孩子性早熟發生的幾率高。早期的情感經歷和感情溝通經驗可以戲劇性地影響右腦半球的發育，特別是邊緣系統。而這一系統有助於對於應急情況下植物神經反應變化的控制，此應激反應可能影響下丘腦垂體功能。由此推斷，跨國收養的孩子會經歷更多的應激生活事件，比隨父母移民的孩子更易發生性早熟。年齡大的孩子更容易受心理應激因素的影響，所以在2歲以後收養的孩子比小年齡收養的孩子發生性早熟的風險明顯提高
　　4、飲食與營養因素： 06年深圳的6－9歲兒童性早熟兒童的問卷調查顯示:性早熟組兒童在食用飲料、肉禽類、保健滋補品、用中藥材煲湯方面明顯高於正常兒童組。伴隨美國兒童肥胖流行，持續呈現青春期逐漸提前的現象。BMI與月經初潮的時間呈負相關。。我國深圳2004年的調查顯示女性性早熟與營養代謝有關。性早熟的女生較正常女生肥胖， 這可能是因為營養過剩造成體脂增多， 脂肪細胞瘦素分泌增加，促進促性腺激素的分泌釋放，導致性早熟。跨國收養的孩子性早熟的發病率高於隨家庭移民的孩子，提示遺傳因素不能夠解釋上述差異。隨家庭移民的孩子飲食習慣沒有變化，生長情況相對穩定，所以其生長模式相對穩定，故性早熟發病風險沒有明顯升高。被收養兒童飲食的結構、以及攝入總熱卡的改變，體重增加，可能導致其青春期發育的提前。營養因素直接或者通過調控營養依賴性的激素（如胰島素，瘦素，IGF-1）,參與了許多影響腦的塑形和生活事件。瘦素可能是連接營養因素和大腦的關鍵，它可以影響神經通路從弓狀核向下丘腦的投射，從而影響下丘腦的功能。脂肪細胞產生的瘦素（Leptine）作為脂肪儲存的信號，作用於下丘腦，在脂肪儲存達到一定量時，而“允許”青春期發育
　　5、光汙染因素
　　光汙染是指現代社會產生的過量的或不適當的光輻射，對人類生活和生產環境所造成的不良影響的現象。06年深圳的6－9歲兒童性早熟兒童的問卷調查顯示:性早熟組兒童看電視的時間長於對照組。人體內松果體分泌的褪黑素，能抑制腺垂體促性腺激素的釋放，可以抑制性發育。當人在夜間進入睡眠狀態時，松果體會分泌大量的褪黑素，天亮時便會停止分泌。人類的松果體一般在兒童期發育至高峰，抑制性腺的過早發育；但從7～10歲起，松果體開始退化。兒童若受過多的光線照射，如強烈的燈光照明、長時間的電視、電腦顯示屏光等，會通過減少松果體褪黑激素的分泌，減弱對性發育的抑制作用，導致青春期發育開始，甚至性早熟
　　綜上所述，雖然影響青春期的發育主要是遺傳因素決定的，但是遺傳因素對於性早熟的發病率的升提高不是關鍵因素。由於我們生存環境發生著翻天覆地的變化，我們的內分泌系統也不可避免的受到影響。雌激素及雌激素樣環境汙染物的存在，生活方式改變包括肥胖的流行和現代生活方式造成的壓力導致神經內分泌改變都是兒童性早熟發生率增加的原因。同時，環境因素導致基因突變，或導致內分泌效應性早熟的發生腫瘤的發生，亦可導致性早熟的發生。環境和社會因素成為導致性早熟發生重要方面。因此重視促進性早熟發病率提高相關因素的認識，深入研究性早熟發病機理，不僅有助於治療性早熟，更有助於性早熟的預防，降低性早熟的發病。