如何分析甲基丙二酸血癥？

　　1、病例介紹
　　病例1：患兒女，9歲，因“發現雙下肢走路不穩，呈間歇性加重6年”入院。
　　患兒為第一胎第一產，足月順產，出生體重3.5Kg； 6個月能翻身，8月能坐穩，10個月會爬，2歲能走、說兒歌，3歲時能識圖識物；行走能力進步緩慢，易跌倒，至今不會跑。感冒發熱後雙下肢行走能力有倒退，表現為雙下肢力弱，行走困難，休息1周後能逐漸恢復。雙上肢動作靈活。曾於外院口服“賴氨肌醇B12口服液”治療半年，雙下肢力量有增強史。
　　家族史：父母體健，非近親結婚，家族中無類似疾病患者。
　　入院後查體：神志清，表情自然，面肌較鬆弛，語速慢，語音清晰；身高3500px，體重42千克；心肺腹部查體未見異常。神經系統查體：自動體位，雙上肢動作靈活，肌力、肌張力正常，肱二、三頭肌腱反射正常存在；雙下肢呈輕度跨越步態，行走遲緩，足尖纖細、內收下垂。下肢近端肌力正常，遠端肌力Ⅳ級，雙膝腱、跟腱反射亢進，踝陣攣陽性，雙側巴氏徵陽性，腦膜刺激徵陰性，共濟運動準確。
　　病例2：患兒女，9歲，主因“間斷不能行走3年，納差、嗜睡1個月”入院。
　　患兒為第二胎第二產，母親懷孕7個月時發現胎盤老化，足月順產，出生體重2.9千克，智力運動發育同正常同齡兒，1歲3個月能走穩。患兒3年前，因受涼後出現感冒低熱，持續2天后出現雙下肢力弱，不喜站立，於當地輸液治療後病情迅速恢復，未予重視。間隔2個月後，患兒再次因感冒輸注青黴素出現全身過敏性皮疹後，出現雙下肢站立不能，就診於外院，化驗血遺傳代謝病篩查確診為甲基丙二酸血癥，給予口服甲鈷胺500ug/d，1個月後患兒下肢力量恢復。智力發育良好，偶因感冒，出現下肢乏力，行走不穩，休息數天後能逐漸恢復。 1月餘前，患兒於外院行異體骨髓造血幹細胞移植（具體不詳），術後逐漸出現精神反應弱、嗜睡、納差，持續約1個月，反覆全身強直陣攣抽搐發作，急轉我院。
　　家族史：父母體健，非近親結婚，家族中無遺傳病史。曾有一個哥哥，2個月時因嚴重腹瀉去世。
　　入院後查體：T37.0℃，H82次/分，R16次/分，BP110/60mmHg，身高3575px，體重45千克，昏睡狀，肥胖體型，心肺腹部查體未見異常。神經系統：四肢肌張力減低，雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅱ級，雙肱二、三頭肌腱反射正常引出；雙下肢膝腱、跟腱反射未引出，雙側巴氏徵陽性，腦膜刺激徵陰性。
　　2、診療經過
　　兩例患兒臨床及輔助檢查結果相似，化驗血糖、腎功能、電解質、肌酶正常，輕度代謝性酸中毒，尿便常規正常，血沉正常；血常規正常、紅細胞形態大小正常；頭顱MRI提示輕度瀰漫性腦萎縮；心電圖正常；病例1患兒肝功能正常，腦電圖提示全導瀰漫性低波幅慢波；根據感染或應激狀態下反覆發作下肢無力病史，高度懷疑先天性代謝缺陷，化驗尿MMA升高35倍，血C3/C0、C3/C2升高，血清同型半胱氨酸（Hcy）75ummol/L。病例2患兒ALT 170umol/L，AST 105ummol/L，Hcy360umol/L，血代謝病篩查C3/C2、C3/C16明顯升高，頭顱MRI同時出現腦白質急性脫髓鞘、少量硬膜下積液表現（見圖1），脊髓MRI 提示脊髓全段萎縮變細，餘未見異常；腦電圖提示全導瀰漫性高波幅慢波，散發棘波；肌電圖提示神經性損傷。確診甲基丙二酸合併高同型半胱氨酸血癥。
　　治療：給予低蛋白、高碳水化合物飲食，減少毒性代謝產物蓄積；①維生素B12：住院開始肌肉注射1mg/次，隔日一次，病情穩定後，改為2次/周；②左旋肉鹼： 病初50mg/kg/d靜脈輸注，1周後改為長期口服。③甜菜鹼： 2000～3000mg/d口服。④葉酸： 10mg/d，口服，穩定後5mg/d。⑤維生素B6：病初100~200mg/d靜脈輸注，1周後改為40～60mg/d口服。患兒病情明顯恢復：第一例患兒住院10天，出院時能快步獨行，足尖仍下垂，步態跨越，隨診半年，能跑步，能騎自行車。第二例患兒入院次日發現Hcy增高，積極治療2天后意識清醒，抽搐消失，5天后認知能力恢復；給予積極肢體功能訓練， 1周後Hcy降至79ummol/L，雙上肢能自主進食，雙下肢腱反射能引出，但運動能力恢復較慢，3周能扶物站立，1個月後能緩慢搖擺行走、雙足尖下垂、跨越步態。出院6個月獨走較穩定，足尖仍無力，出院1年能騎車上學。
　　3、病例分析
　　甲基丙二酸是甲基丙二酰輔酶A的代謝產物，正常情況下在甲基丙二酰輔酶A變位酶(mutaseapoenzyme, mut)及維生素B12的作用下轉化生成琥珀酸，參與三羧酸循環（見圖2）。甲基丙二酸血癥(methylmalonicacidemia, MMA)是先天有機酸代謝異常中最常見的病種，是多種原因所致體內甲基丙二酸蓄積的總稱，於1967年首次被報道。遺傳性甲基丙二酸血癥有多種生化缺陷，包括mut缺陷產生的完全性缺陷(complete mutase deficiency, mut0)和部分缺陷(partial deficiency，mut-)；輔酶腺苷鈷胺素(維生素B12)合成缺陷，分為線粒體鈷胺素還原酶缺乏(mitochondrial cobamide reductase, cblA)和線粒體鈷胺素腺苷轉移酶缺乏(mitochodrial cobalamin adenosyltransferase, cblB)；以及3種由於胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷(cblC，cblD，cblF)。遺傳缺陷為mut0、mut-、cblA和cblB時僅有甲基丙二酸血癥，臨床表現相似；缺陷為cblC，cblD，cblF同時合併高同型胱氨酸血癥(Homocysteine, Hcy)；均為常染色體隱性遺傳。
　　發病機制為mut缺陷或維生素B12代謝障礙導致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，琥珀酸脫氫酶活性下降，線粒體能量合成障礙，引起神經、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷。
　　根據患者對維生素B12的治療反應，臨床可分為維生素B12反應型和不反應型。維生素B12反應型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多為維生素B12反應型。
　　mut0型患者起病最早，80％在生後數小時至1周內發病，類似急性腦病樣症狀，如:拒乳、嘔吐、脫水、昏迷、驚厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率極高，預後不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生後1月後發病，嬰兒期出現智力、運動落後，肌張力低下； cblC缺陷者臨床表現變異較大，但均以神經系統症狀為主。早發病例在生後兩月出現症狀，表現為生長髮育不良、餵養困難或嗜睡。遲發病例可在4～14歲出現症狀，可有倦怠、譫妄和抽搐、智力障礙、運動障礙等。大多數病例均有血液系統異常，如巨幼紅細胞和巨紅細胞貧血、多形核白細胞核分葉過多和血小板減少等。患者血清鈷胺素和葉酸濃度均正常。cblD缺陷者發病較晚，表現為行為異常、智能落後和神經肌肉病變，無血液系統異常。少數可於成年後發病，甚至終身不發病。cblF缺陷者常在生後兩週出現口腔炎、肌張力低下和麵部畸形，部分有血細胞形態異常。
　　本文兩例患者嬰幼兒時期發育大致正常，學齡期逐漸出現發作性雙下肢運動障礙，病情可因感冒等應激因素出現波動，因病程延長而加重。雙下肢發作性無力為主要表現，神經系統定位可因受累嚴重程度不同表現為上或下運動神經元受損表現，腱反射亢進或消失，遠端肌萎縮、肌力損失為主，隨病情進展而逐漸累及腦損傷；無腎臟損傷、巨幼細胞貧血等骨髓造血障礙表現。兩例女孩均表現為外觀較肥胖，面部肌肉較鬆弛，智力較好。
　　雙下肢腱反射亢進、進行性運動障礙，雙上肢神經反射正常，為遺傳性痙攣性截癱常見表現，需要積極進行檢測血和尿氣相質譜和串聯質譜分析，並進行血清Hcy檢測，以防誤診而喪失治療機會。
　　發熱、感染、飢餓、疲勞、外傷等應激狀態下機體能量需求增加，高蛋白飲食、輸血等因素引起甲基丙二酸前身物質蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸蓄積，丙戊酸、大環內酯類藥物導致左旋肉鹼消耗，甲基丙二酸排洩障礙，引起急性代謝紊亂，導致MMA患者病程呈急性發病或間歇性發病，臨床診治中應仔細詢問病史，可以儘早發現此病特點，早發現早治療，可減少殘障出現。
　　Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基後生成，高Hcy血癥可以非特異性損傷神經系統，導致嚴重神經系統變性病表現。其有兩種代謝途經，一是Hcy可在胱硫醚縮合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要維生素B6的參與，或經巰基氧化結合生成高胱氨酸，另外Hcy還可在葉酸和維生素B12的輔助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此過程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，並且必須有N5-甲基四氫葉酸作為甲基的供體，後者是四氫葉酸經5，10-甲烯四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化而產生；所以嚴重高同型半胱氨酸血癥時需要大劑量維生素B6、亞葉酸和甜菜鹼提供甲基聯合應用降低Hcy。例2患者隨著病情進展，導致嚴重高Hcy血癥，在大劑量維生素B12和左卡尼丁基礎上，聯合應用降低Hcy措施，患兒意識狀況迅速恢復，腦損傷修復。
　　甲基丙二酸血癥mut0和mut-型進行肝移植治療，國外已有成功案例，維生素B12有效型多不主張肝或腎移植；異體骨髓幹細胞移植尚處於探索階段，例2患者具體應用情況不詳，效果不理想原因有待探討。
　　隨著二代測序技術的發明及普及，明確遺傳代謝病相關基因具體變異情況，已逐漸成為常規。據臨床表現，推測兩例患兒基因類型為CblC或CblD可能性大，因病例診斷時間較早，臨床診斷明確、治療效果明顯，且家長年齡較大，無再生育要求，暫未行相關基因檢測。
　　4、結論
　　發作性雙下肢癱瘓為突出表現的甲基丙二酸血癥合併高同型半胱氨酸血癥為臨床罕見病例，兒童發育早期常表現正常，隨著異常代謝產物的蓄積，出現脊髓和雙下肢周圍神經損傷為突出表現為特點，兒童期呈進行性加重，常隨感染等應激狀況而出現病情波動；降低同型半胱氨酸水平是神經修復的關鍵，全面進行血和尿代謝病篩查和Hcy測定，做到早發現早治療，預後多良好。