在透析患者中應用抗生素的原則是甚麼？

　　1、透析患者的腎功能狀態
　　主要有以下幾種情況：① 多數患者無尿；②部分患者少尿；③ 部分患者有尿，但尿色淺、尿比重低，有形成分少；④ 腎小球濾過率(GFR)幾乎為北京醫院腎內科吳華零，腎臟對藥物的排洩幾乎為零。主要經腎臟排洩的藥物半衰期顯著延長，如按正常劑量用藥，藥物在體內蓄積的濃度越來越高，發生藥物的毒副反應幾率增加，可見到正常人見不到的毒副反應；⑤ 血液透析可清除部分小分子、未與血漿蛋白、組織蛋白結合的藥物。
　　2、影響藥物可透析性的因素
　　2.1 藥物的轉運方式
　　在血液淨化治療中，藥物通過半透膜的彌散、對流和吸附作用，將藥物從血液中移出。
　　2.2 藥物分子質量的影響
　　藥物分子質量大小決定能否從透析膜清除。小於992 IU 的藥物分子可以通過彌散方式清除。凡藥物分子大小可通過半透膜膜孔，可通過對流作用將其移出，具有吸附功能的半透膜可以通過吸附作
　　用將藥物移出。活性碳或樹脂也可吸附脂溶性、或與蛋白質結合的藥物。
　　2.3 藥物與蛋白結合特性
　　藥物在體內大部分與蛋白質或組織結合，而遊離於血液中的藥物才可以被透析清除。如與蛋白質結合率高的藥物或與組織蛋白結合的藥物不能被透析清除，但可以通過吸附、灌流方式清除。當出現嚴重低蛋白血癥時，藥物遊離增多，清除也增多。當發生腹膜炎時，腹膜通透性增高，某些蛋白質可通過腹膜，與蛋白質結合的藥物有可能一同被清除。
　　2.4 藥物的分佈容積（Vd）
　　指藥物向體內組織分佈的廣泛程度。Vd 大的藥物，組織分佈程度大，被血液透析清除的量小，反之Vd 少的藥物可被移出的量較大。影響分佈容積的因素：水溶性與脂溶性程度，與組織或蛋白結合程度。Vd ＜ 1L/kg 的藥物容易被透析清除，Vd ＞ 2L/kg 則極少被透析清除。
　　2.5 藥物的給藥時間
　　對於與蛋白質結合率高的藥物，透析前、後給藥，血藥濃度影響不大；而分子質量小、蛋白結合率低的的藥物，只有在透析後給藥，才不易被透析清除。
　　3、透析方式對藥物排洩的影響
　　3.1 血液透析
　　常規血液透析只能移出較小分子、水溶性、不與蛋白質結合的藥物。高流量透析、高通量透析器透析可增加藥物的移出。影響藥物清除、與透析相關的因素：透析器膜孔大小、膜面積、膜結構、膜表面的電荷、膜超濾係數；血流速與透析液流速、血液透析時間、間斷透析或連續透析。
　　3.2 腹膜透析
　　藥物依靠濃度梯度差的彌散作用，經腹膜毛細血管內移至腹腔內。藥物清除率與腹膜透析液交換量、超濾量、腹膜面積、腹膜血管病變等因素相關。腹膜透析對藥物的清除低於血液透析，主要因腹膜透析液流速緩慢(7ml/min）。帶電荷的藥物分子較不帶電荷的藥物分子彌散速度慢，合併低血壓者、腸繫膜血管病變、大網膜血管硬化、血流減少，可使藥物清除減少。高容量腹膜透析或高滲腹膜透析液、提高腹膜透析液溫度、腹膜炎時，都可增加藥物的清除。
　　3.3 血液灌流
　　可移出脂溶性、與蛋白質結合的藥物與毒物。
　　3.4 連續性血液淨化
　　因使用高通量血液濾過器、長時間連續治療、大劑量置換液，使持續腎臟替代治療(CRRT)較常規血液透析(HD)對血漿水分及未結合的溶質有更強的清除作用。可以清除分子質量4960 Iu 的藥物。連續性與間斷性RRT 因治療時間不同、應用透析器不同，對藥物的清除（藥物分子大小、清除量)不同。
　　3.5 血漿置換
　　可以移出與血漿蛋白結合的藥物，但與組織結合的藥物不易被移出。AN69膜對造影劑的清除較纖維素膜增加1.5～3.0 倍萬古黴素分子質量1 474 Iu，不經纖維素膜清除，半衰期約3～7d。
　　4、不同抗生素的作用機制及應用方法
　　4.1 β內酰胺類抗生素
　　4.1.1 青黴素類
　　通過干擾細菌細胞壁的合成，產生抗菌作用，是細菌繁殖期殺菌劑。種類：①口服青黴素：阿莫西林、青黴素V 鉀、(阿莫西林+克拉維酸鉀)等；②半合成、不耐酶、廣譜青黴素：氨苄西林、羥氨苄西林、哌拉西林等；③耐青黴素酶青黴素：主要用於金黃色葡萄球菌，苯唑西林，鄰氯西林、、雙氯西林等；④抗假單胞菌青黴素：[替卡西林+克拉維酸鉀(特美汀)]，[哌拉西林+ 他唑巴坦( 特治星）] 。藥代動力學：口服、肌肉、靜脈給藥後，吸收快，0.5～1.5h達峰值，與血漿蛋白結合率約20％～40％ 左右，組織分佈廣泛；半衰期短，約1h，60％～70％～40％。不良反應，過敏反應；胃腸道症狀，如腹瀉、噁心、嘔吐、食慾減退、偽膜性腸炎等；暫時性肝功能異常，膽汁淤積性黃疸；中樞神經系統症狀，如頭痛、焦慮、煩躁不安、重者出現驚厥、抽搐、精神失常等。透析患者常見腹瀉、噁心，精神異常等。用法：腎功能不全，Ccr ＜ 40mg/min 時, 應減少每次劑量，並延長給藥間隔，由6～8h延長至10～12h 1 次。透析患者應12～24h 給藥1 次，並在每次透析後給藥。
　　4.1.2 頭孢菌素類
　　其耐酶性、抗菌譜、抗菌作用均優於青黴素。種類：一代：頭孢氨苄、頭孢羥氨苄、頭孢唑
　　啉、頭孢拉定等。二代：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢西丁、頭孢美唑等。三代：頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢託倫匹酯等。四代：頭孢吡肟。藥代動力學：給藥後，血藥濃度達峰值約1～2h，分佈容積大，蛋白結合率一代10％～20％，三代70％～90％，半衰期約1.5～2.0h，80％ 經腎臟排洩，餘經膽汁排洩。血液透析、腹膜透析可降低血藥濃度。不良反應：過敏反應，胃腸道症狀，肝酶增高，嗜酸性粒細胞增多等。透析患者如按常規劑量用藥，很易發生嚴重毒副作用，常見有神經系統症狀，如精神異常、幻視、幻聽、思維反常、答非所問、躁動不安或嗜睡、昏迷等症狀，最常見於應用頭孢他啶後，此外消化道症狀亦較常見。用法：腎功能不全，Ccr ＜ 20ml/min, 每次用量減半，用藥間隔延長。透析患者12～24h 給藥1 次，並於每次透析後給藥。
　　4.1.3 β內酰胺酶抑制劑
　　細菌通過產生β內酰胺酶，水解β內酰胺環，導致對β內酰胺類抗生素的耐藥。可與β內酰胺酶結合、抑制其水解作用的物質，就稱為β內酰胺酶抑制劑。目前有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦3 種。常用的合成藥物有：(阿莫西林+ 克拉維酸鉀) ，[替卡西林+ 克拉維酸鉀( 特美汀）]，[哌拉西林+ 他唑巴坦(特治星）]，[氨苄西林+舒巴坦(優力新、舒他西林）]，[頭孢哌酮+舒巴坦(舒普深）]。
　　4.1.4 碳青黴烯類
　　亞胺培南(泰能）、美羅培南( 美平) 。特點：廣譜、耐酶、殺菌劑。藥代動力學：藥物吸收後，分佈廣泛；蛋白結合率泰能20％，美平2％，半衰期1h，70％ 經腎臟排洩，血液透析可清除美平。不良反應：皮疹，消化道症狀，中樞神經系統症狀，如劑量過大，可出現頭暈、抽搐、肌肉痙攣、嗜睡、精神異常、甚至癲癇發作；可進一步加重腎臟損害，尿量減少、肌酐、尿素氮升高。此外用藥時間過長，導致菌群失調，繼發真菌感染。用法：根據感染嚴重程度及腎功能情況選擇用藥劑量。腎功能不全，Ccr ＜ 50ml/min, 即應延長給藥間隔，透析患者應在每次透析後給藥，每日1次。
　　4.2 氨基糖甙類
　　廣譜、殺菌劑，作用於細菌體內的核糖體，抑制細菌蛋白質合成，並破壞細菌細胞膜完整性，主要用於革蘭氏陰性桿菌，包括銅綠假單孢菌及甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染。藥代動力學特點：蛋白結合率低，主要分佈在細胞外；達峰值快0.5～1.0h，半衰期2.0～3.0h，經腎小球濾過，尿中排出40％～90％，具有腎毒性及耳毒性。用藥方法：肌肉或靜脈注射，腎功能正常者可以每日用藥1 次，療效不受影響，且可減少耳腎毒性。腎功能不全患者，該藥半衰期顯著延長，應減少給藥次數，延長給藥間隔。血液透析可以清除該藥，應在每次透析後給藥。腹膜透析清除該藥不如血液透析，僅清除全身藥量的15％～20％。經腹腔給藥後，可很快吸收入血。如有條件，可根據血藥濃度調整給藥時間及劑量。目前應用的奈替米星、依替米星耳腎毒性明顯減輕。
　　4.3 糖肽類
　　萬古黴素、去甲萬古黴素、替考拉寧( 他格適) 。適應證：用於革蘭氏陽性球菌引起的嚴重感染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRS)，難辯梭菌，高耐藥腸球菌(HLAR)，耐青黴素肺炎鏈球菌(PRP)，或多重耐藥菌株(MDR)感染，可首選萬古黴素。對於透析患者主要用於導管相關的革蘭氏陽性球菌的感染。用法：應根據Ccr、血藥濃度調整用藥劑量及間隔時間。正常人劑量 ：30mg/(kg?d)，或每6h?500mg，12h 1g。腎功能不全患者應延長給藥間隔時間。透析患者在透析後用藥0.5g，約間隔48～72h用藥1 次即可。所有患者均應根據血藥濃度調整劑量：控制谷濃度 5～10g/ml,峰濃度 30～40g/ml。用藥總療程應短於2 周(7～14d)。
　　4.4 喹諾酮類
　　諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、莫西沙星(拜覆樂)等。口服吸收完全，約1h 達血藥濃度峰值；廣泛分佈於組織和體液；主要從腎小球濾過、腎小管排泌，給藥後24h從尿液中排出給藥量的75％～90％。半衰期約5～7h。如Ccr ＜ 30ml/min，應減少劑量。不良反應：胃腸道症狀，如噁心、嘔吐、腹瀉；中樞神經系統如頭痛、焦慮、失眠等、視覺異常、感覺異常、幻覺、精神錯亂；過敏反應；偶有橫紋肌溶解症，跟腱炎或跟腱斷裂。
　　4.5 大環內酯類
　　紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素、羅紅黴素等。此類藥物多數經肝臟、膽道、腸道代謝及排洩，在腎功能不全、輕中度肝功能異常的患者，不需調整劑量。
　　5、選擇抗生素的原則，調整劑量需考慮的因素
　　5.1 根據痰培養、尿培養、血培養、導管培養、膿液培養、咽拭子培養、皮膚傷口培養的細菌種類、抗生素的敏感試驗結果選擇。
　　5.2 根據抗生素的腎臟毒性、肝臟毒性大小，藥物在體內的排洩途徑，抗生素經血液透析、腹膜透析可清除的程度，血藥谷濃度、峰濃度調整劑量。
　　5.3 選用抗生素、調整劑量的4 種情況
　　5.3.1 可維持原劑量或略減少劑量（主要在肝臟代謝的藥物）：大環內酯類、利福平、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、環丙沙星、異煙肼、乙胺丁醇等。
　　5.3.2 需減少中等劑量（腎毒性不大、主要經腎臟排洩）：青黴素、頭孢唑啉、頭孢拉啶、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、氧氟沙星、氨曲南、亞胺培南、美羅培南等。
　　5.3.3 避免應用，確需應用者必須減少劑量（有腎臟毒性或主要經腎臟排洩）：氨基甙類。
　　5.3.4 不宜應用四環素、呋喃坦啶、磺胺類等。