1.遺傳：
遺傳的因素，有遺傳性的患者有5%-10%，這一般稱為家族性肌萎縮性側索硬化，成年型屬常染色體顯性遺傳，青年型為常染色體顯性或隱性遺傳，臨床上與散發病例難以分別。
2.長期不運動：
廢用性肌萎縮上運動神經元病變系由肌肉長期不運動引起，全身消耗性疾病如甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。
3.中毒：
中毒的因素，興奮毒性神經遞質。經過調查，一些患者轉運功能喪失是由於運動皮質內轉運體mRNA轉錄副本異常連接異常所致。
4.免疫：
免疫的因素，儘管MND患者血清曾檢出多種抗體和免疫複合物，但尚無證據表明這些抗體可選擇性以運動神經元為靶神經因子。現在認為，MND是不屬於神經系統自身免疫病的。
5.疾病因素：
肌源性肌萎縮常見於肌營養不良、營養不良性肌強直症、週期性麻痺、多發性肌炎、外傷如擠壓綜合徵等、缺血性肌病、代謝性肌病、內分泌性肌病、藥源性肌病、神經肌肉傳遞障礙性肌病如重症肌無力等。
肌肉萎縮的出現主要是脊髓和下運動神經元病變引起。見於脊椎椎骨骨質增生、椎間盤病變、脊神經腫瘤、蛛網膜炎、神經炎、神經叢病變、脊神經腫瘤、蛛網膜炎、神經炎、神經叢病變、神經損傷、脊髓空洞症、運動神經元性疾病、格林-巴利綜合徵、腦部病變和脊髓病變導致的廢用性肌肉萎縮症等。
肌肉萎縮的原因還常見於肌營養不良、營養不良性肌強直症、週期性麻痺、多發性肌炎、外傷如擠壓綜合徵等、缺血性肌病、代謝性肌病、內分泌性肌病、藥源性肌病、神經肌肉傳遞障礙性肌病如重症肌無力等，這些因素的存在都會導致肌肉萎縮的發生。
