抗病毒治療是根治乙型肝炎的關鍵。以前由於沒有有效的抗病毒藥物，所以乙型肝炎的治療一直圍繞著“保肝、降酶”進行。直到近年有了干擾素和抗病毒核苷類似物，抗病毒治療才正式拉開了序幕。幾年來抗病毒治療的臨床實踐，確實讓一些病人獲得長期或短期的緩解 醫學 教育網蒐集整理 。但隨著抗病毒藥物的推廣應用，臨床上也逐漸出現了一些問題，使得我們有必要對抗病毒藥物的臨床價值、使用方法等進行更深入的思考。
一、抗病毒治療的難點幾年來抗乙型肝炎病毒藥物的廣泛應用使我們認識到，以目前的藥物效果，徹底治癒乙型肝炎仍然是不可能的。其主要原因有以下幾點：(1)我國的慢性乙型肝炎患者多數是圍產期感染，是患者存在著不同程度的免疫耐受，機體始終不能建立起完整的免疫清除功能。即使在免疫耐受被打破後，也只是表現為一種伴有肝細胞破壞的不徹底的免疫清除。最終能夠徹底清除病毒，導致HBsAg/抗-HBs血清轉換的病例極少見。有報道長期隨訪慢性乙型肝炎HBsAg自然轉陰的患者，歷經多年後血清或肝組織內仍然有乙型肝炎病毒存在，且預後並無改善，仍然有肝硬化發生。(2)肝細胞內的乙型肝炎病毒共價閉合環狀DNA(cccDNA)難以清除；cccDNA是病毒的複製形式，它以相對穩定的數量存在於肝細胞核內，目前所有的抗病毒藥物都不能直接作用於cccDNA，在病毒受到藥物或宿主免疫系統的長期抑制時，cccDNA庫可以因不能得到補充而逐漸減少，但卻不會完全耗竭。停止抗病毒治療或在宿主免疫功能低下時病毒重新複製，cccDNA庫得到補充。能夠將cccDNA徹底清除的只能是宿主的免疫系統。當宿主的免疫系統處於不同程度的免疫耐受狀態時，是不太可能將cccDNA徹底清除的。
二、病毒治療的長期性絕大多數慢性乙型肝炎患者可能將終生攜帶乙型肝炎病毒，在患者進入免疫損傷期後，肝臟損傷的嚴重程度往往與病毒的複製水平呈正相關。抗病毒治療可以降低病毒複製水平，從而間接改善肝臟的生化學和組織學。長期臨床緩解的病例，病毒複製持續低下，肝細胞變性壞死減少，纖維化減輕(部分逆轉)，患者的生活質量提高，期望壽命延長。但通過一次性抗病毒治療獲得終生緩解幾乎是不可能的，在抗病毒藥物停用後常常出現病毒含量和肝臟生化學的反跳，這種現象主要是由於失去了藥物對病毒的抑制，病毒重新活躍複製造成的，而反跳現象導致肝臟經受再一次破壞，纖維化也出現進展，對肝臟非常不利。這時往往需要進行再次抗病毒治療以獲得緩解。因此既然乙型肝炎病毒是長期存在的，抗病毒治療也應當是長期的。如果停藥後病毒重新活躍複製伴肝臟損害，再一次的抗病毒治療將是必需而緊迫的。
三、拉米夫定治療後的病毒YMDD變異病毒基因變異現象在自然界很常見，也是物種進化的必需。乙型肝炎病毒基因變異可以發生在自然狀態下，也可以出現在抗病毒藥物治療後。拉米夫定應用後出現的YMDD變異是耐藥性變異，但實驗室數據證明，YMDD變異株病毒的複製能力下降。臨床上發生YMDD變異的患者HBV DNA往往呈較治療前低水平的複製。常伴有ALT的升高。但也有些患者在YMDD變異後HBV DNA複製水平很高。較多文獻證明，發生YMDD變異後如繼續應用拉米夫定則病情有可能繼續好轉，仍然可出現HBeAg/抗HBe的血清轉換，但轉換率低於無變異者。有報道在YMDD變異後，伴隨病情加重者出現HBeAg/抗-HBe血清轉換多於無病情惡化者，但也有病人在病情加重後進入肝功能失代償期，值得重視。如果在YMDD變異後停用拉米夫定有可能出現病情的突然加重，這種加重可能與野生株恢復有關。在停用拉米夫定後，YMDD變異株在約4~6個月以後可以自動消失，恢復為野生株。如果在發生YMDD變異後病情惡化，或在停藥後病情惡化，一定要密切觀察病情，加強保肝治療。針對YMDD變異株的治療除可繼續應用拉米夫定外，也可以換用或加用其他對YMDD變異株有效的抗病毒藥物，如阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)等。阿德福韋已在國外上市，我國正在進行為期1年的Ⅲ期臨床試驗，有望兩年內在我國上市。總之病毒基因變異是一種常見現象，耐藥性變異亦不可怕。出現病毒的耐藥性變異後要加強對病人的觀察，防止病情的惡化。對病毒變異現象的恐懼是沒有必要的，因擔心導致病毒變異而不敢使用抗病毒藥物更是因噎廢食而延誤有效治療。
四、干擾素與拉米夫定――有限的作用與有限的適應證目前僅有的兩種抗病毒藥物干擾素和抗病毒核苷類似物並不能徹底清除乙型肝炎病毒感染。拉米夫定的副作用很少，有較寬的適應證範圍，但真正對拉米夫定有較好療效，且符合藥品經濟學原則的主要是病毒複製活躍伴有ALT明顯升高的、處於肝臟炎症活動期的患者。ALT長期正常的病毒攜帶者和病毒複製低下的輕型患者均非適應證。長期應用拉米夫定療效可以增加。但耐藥(主要是YMDD變異)人群也迅速增加，二者呈平行增長。停藥後病情可出現復發，甚至出現停藥後的加重。未出現耐藥者可以長期服藥以獲得更高的有效率，不宜隨意停藥。干擾素的療效同拉米夫定相比，HBV DNA下降和ALT復常率低於拉米夫定，HBeAg血清轉換高於拉米夫定，停藥後HBeAg血清轉換可繼續增加，並改善患者的長期預後，降低肝硬化和肝癌的發病率。干擾素停藥後的反跳也很常見，表現為ALT的上升和HBV DNA水平的增加，多數患者不予特殊處理可自動好轉並伴有病毒的再次清除。干擾素有非常明顯的不良反應。治療初期常見免疫功能激活所引起的肝細胞一過性損傷加重，一些病人因此而停藥。失低償肝礙化是干擾素使用的禁忌證，乙型肝炎病毒攜帶者也不適合干擾素治療，療效很差。總之，兩類抗病毒藥各有其適應證，應用恰當可期待較好的療效，非適應證患者使用則事倍功半，浪費資源，甚至可能危及患者的生命。
