如何治療特發性肺間質纖維化

　　一、概述：肺間質纖維化是呼吸系統疑難病，近十餘年由於CT等高清檢查手段的引用及環境汙染的增加，近年來發病呈明顯上升趨勢。臨床表現以運動性呼吸困難，動則氣短、乾咳、喘憋為主要特徵的一組病變。特發性肺間質纖維化是指無明顯發病原因的肺間質纖維化，其致病原因複雜，現代醫學認為其原因與吸入各種粉塵、有毒氣體、環境汙染、病毒感染有關，其主要發生在肺間質，累及肺泡、上皮細胞、肺毛細血管內皮細胞和肺動靜脈。複雜的致病因素激發各種細胞活性物質形成免疫複合物與炎性細胞、成纖維母細胞聚集，最初在肺泡及肺泡壁，表現為炎症，導致肺泡炎。如果疾病是慢性的或進展的，炎症將蔓延到鄰近的間質部分和血管，進行纖維化修復，過量膠原蛋白沉積最終產生瘢痕和肺組織的破壞，形成肺間質纖維化。其結果是瘢痕的產生和肺組織的破壞，進而導致明顯的氣體交換困難。本病起病常常隱匿，進行性發展，因呼吸衰竭而死亡，病人平均損失壽命為3-5年。北京中醫藥大學東方醫院呼吸熱病科楊效華
　　目前該病的治療尚無有效西藥，傳統西醫治療使用糖皮質激素、免疫抑制劑、乙酰半胱氨酸、干擾素、秋水仙鹼等藥物，但治療療效差、副作用大。2011年3月，美國胸科學會（ATS）,歐洲呼吸學會（ERS）等聯合發表特發性肺間質纖維化診治循證指南，對藥物治療IPF進行了重新評價，不能證明任何藥物對IPF的治療有確切療效。明確否定了糖皮質激素單藥，秋水仙鹼，環孢素，糖皮質激素聯合免疫抑制劑、干擾素等藥物可以有效治療IPF。鑑於一些研究結果提示了潛在益處，對於充分知情，且強烈希望接受藥物治療的患者，指南建議可以從（1）乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+潑尼松（2）乙酰半胱氨酸單藥治療（3）抗凝治療（4）吡非尼酮等4種方案中選擇。
　　近年來，由於中醫藥治療和預防肺纖維化的作用的實驗研究和臨床研究工作的開展，其作用已被廣泛重視。
　　周平安教授為我國知名的呼吸系統、感染性疾病及疑難病症專家，主任醫師，博士生導師。國家中醫藥管理局公共衛生突發事件專家委員會專家，國家中醫藥管理局傳染病防治專家組專家，北京市中醫局甲型H1N1流感專家組專家。北京中醫藥薪火傳承名醫工作站名醫，國家中醫藥管理局第四批全國老中醫專家學術經驗繼承工作指導老師。周平安教授臨床四十餘年，臨床療效顯著，許多疑難病人輾轉多處不愈者，經周教授治療陳痾痼疾往往能夠豁然冰釋。
　　近十餘年，他對肺間質纖維化進行了深入研究。對中醫的病名、病機有獨到認識，辨證處方用藥有獨特之處，臨床療效肯定。本人2008年10月成為周平安教授學術繼承人，跟師學習三年，總結周老師治療肺間質纖維化病歷百餘例，臨床療效顯著，首先病人臨床症狀先得到改善，病情穩定不再繼續加重，繼而穩中有變，漸進改善，有不少病人胸部CT顯示數年病情沒有進展，令許多西醫大夫贊為奇蹟。
　　（二）、治療肺間質纖維化學術思想
　　在病名上，周老師認為應該屬肺痺。其根據為《素問？四時刺逆從論》“少陰有餘，病皮痺隱疹，不足病肺痺”，《素問？痺論》“風寒溼三氣雜至，合而為痺也……皮痺不已，復感於邪，內舍於肺……”等論述，結合現代臨床實踐，提出肺痺還可與結締組織病如皮肌炎、硬皮病等皮痺所繼發的肺纖維化相對應。如果患者少陰有餘，則僅表現為結締組織病，而不會“內舍於肺”繼發肺間質纖維化。根據患者的臨床症狀以及病理改變，周老師認為應該屬肺痺。“肺痺”病名首見於《內經》。《素問？痺論》曰：“五臟皆有所合，病久而不去者，內舍於其合也，……皮痺不已，復感於邪，內舍於肺，……”；又云：“凡痺之客五臟者，肺痺者煩滿喘而嘔，淫氣喘息，痺聚在肺……”“其入髒者死，其留連筋骨間者疼久，其留皮膚間者易已。” 在病機上，他認為瘀血為痺阻於肺絡的基本病理產物。由於患者體質虛弱、反覆感受外邪，肺主氣司呼吸，肺失於主氣，氣虛則無力運血而血瘀，故他認為瘀血為痺阻於肺絡的基本病理產物。肺主一身之氣，為生氣之源，肺主通調水道，水之上源，同時又為嬌髒，易受外邪侵襲。肺主治節，肺氣能輔佐心臟，治理調節血脈的營運，百脈皆朝會於肺。若肺氣不利，治節失常，血瘀水停。外邪反覆侵襲，病情逐漸加重，日久子盜母氣，影響脾胃功能，水谷聚為痰濁上貯於肺，故有“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”之說。同時，脾胃虧損，又致氣血生化無源，病久及腎，或腎虛氣喘，或腎陰不足，內熱灼津生痰，或腎陽不足，水溼上泛為痰。肺主宣發肅降，為儲痰之器，瘀血常與痰溼共同形成痺阻於肺間質的毒邪。由於毒邪閉阻於肺，肺絡不通，肺失宣降，失於主氣，氣虛血瘀痰阻為其基本病機。從組織學角度講，肺絡由氣絡即終末氣管和血絡即毛細血管組成，中醫認為大者為經，小者為絡，更小者為孫絡，肺絡絡脈既有氣又有血，從這個角度認識肺間質纖維化，就是將中醫辨證論治，辨病論治，提高到了細胞水平。從總體上辨病的同時，又從微觀的角度結合西醫病理報告對疾病有了更深入更細緻的認識。周老師認為肺間質纖維化其基本病理為毛細血管和毛細支氣管的瘀塞不通。
　　周平安教授根據辨病與辨證相結合的原則，認為既然痺阻不通是肺間質纖維化最主要的病機，故通調氣絡血絡，氣血並治，益氣活血通絡開痺為治療總則，辨證治療常選擇現代藥理中具有明確的逆轉纖維化的藥物及具有調節免疫功能的藥物，主要方劑選用的是民間驗方三兩三加減。“三兩三”亦稱“三兩三錢三”。因方劑的分量而命名，方劑一般都是五味藥，每個三兩三的湯方，古人都有三分保密藥，君臣佐使配合嚴謹，雖然只有三分藥，但療效卓著。現代周平安教授及西苑醫院房定亞教授常用三兩三組方為生黃芪30g銀花30g、當歸30g、生甘草9g。方中前三味各30g （一兩），共為90g （三兩），最後一味只用9g（三錢），取其方意，但劑量隨證有所調整，並加入穿山龍15克、石韋15克、浙貝10克、瓜蔞皮15克以通絡開痺，周老師將其命名為“芪銀三兩三”。周老師的用藥也有演變的過程，翻閱周老師的病例可以看出08年以前組成為生黃芪、銀花、當歸、生甘草、桔梗、旋復花、浙貝、瓜蔞皮。桔梗、旋復花：側重於調氣活血降氣化痰，08年後組方為：生黃芪、銀花、當歸、生甘草、穿山龍、石韋、浙貝、瓜蔞皮。穿山龍、石韋：側重行氣活血化痰通絡開痺。並根據臨床表現加減用藥：加減用藥為：肺熱內盛者加用野菊花、天竺黃、黃芩、金蕎麥、連翹、蒲公英清熱解毒化痰；痰溼內盛者加用紫菀、款冬花、炙百部、葶藶子、萊菔子、枳殼、生薏仁等化痰止咳；瘀血阻絡者加用川芎、丹參、赤芍、茜草、三七活血通絡以改善微循環、血液流變，抗肺纖維化形成；肺脾氣虛者加黨參、黃精、靈芝、白朮；氣陰兩虛者加入太子參、南沙參；氣喘者加入山茱萸、白果：氣滯者加用香椽皮、佛手、香附等；合併感染伴發熱者加用柴胡、青蒿、黃芩等；汗出多者加用煅牡蠣、炒白朮、浮小麥等，最後階段則呈現陰陽兩虛，痰瘀內阻的虛實兼夾狀態，咳喘日久，氣短乏力明顯加入紅景天、靈芝。
　　（三）辨治肺間質纖維化分型用藥規律及證治
　　通過對周老師三年對肺間質纖維化100多例病歷的總結，將周老師治療肺間質纖維化辨證分型用藥規律總結如下：
　　1、痰熱阻肺型：
　　症狀：外感後發熱日久，咳嗽氣短加重，痰白黃量多。脈細數，舌質暗紅，苔薄黃。
　　此症多見於肺間質纖維化病人，外感風寒之邪後，表邪已解，入裡化熱，由於正氣不足，無力逐邪外出，與肺中痰瘀之邪互結，影響肺之宣降，咳嗽氣短加重，痰熱壅肺故痰黃量多。舌質暗紅、苔薄黃、脈細數亦為瘀血、痰熱內阻之象。
　　辨證：表邪未清，痰熱阻絡
　　治則：解表清熱，化痰通絡
　　處方：生黃芪20克、金銀花20克、蒲公英15克、野菊花10克、柴胡10克、黃芩10克、青蒿15克、射干10克、穿山龍20克、石韋15克、浙貝9克、瓜蔞皮15克、紫菀10克、冬花10克、桑葉15克、薄荷6克
　　分析：痰熱阻肺，裡熱不解，故發熱持續，故急則治其標先祛邪為主，熱退後再轉治纖維化。予益氣清熱解表，通絡化痰。生黃芪：益氣扶正，多用於發熱日久不退，考慮病人有氣虛陰傷，故用黃芪扶正以助驅邪，同時因用解表藥，恐加重氣虛。金銀花、蒲公英、野菊花清透肺熱，柴胡、黃芩、青蒿透邪外達。穿山龍、石韋、浙貝、瓜蔞皮化痰通絡開痺；紫菀、冬花化痰止咳；桑葉、薄荷清熱解表透邪。
　　2、陰虛血瘀型：
　　症狀：肺間質纖維化病人，咳嗽氣短，痰少色白，胸背痛、刺痛陣發，不喜飲，夜尿頻，失眠，舌紅，苔少，脈弦滑。
　　分析：因氣陰不足故咳嗽氣短，痰少色白，舌紅，少苔，瘀血阻滯，絡脈不通，不通則痛，故胸背痛、刺痛陣發，不喜飲，陰血不足，血不養心則失眠。
　　辨證：氣虛血虧，肺絡不通
　　治則：益氣養血通絡開痺
　　處方：生黃芪20克、銀花20克、當歸10克 、生甘草6克、穿山龍15克、石韋15克、浙貝10克、天花粉15克、南沙參15克、靈芝15克、紅景天15克、生地30克、山藥15克、紫菀10克、桔梗6克、百合15克、半夏10克。
　　用藥分析：生黃芪、銀花、當歸、生甘草益氣活血化痰通絡，穿山龍、浙貝、石韋、瓜蔞皮：止咳化痰通絡開痺；天花粉生津化痰，南沙參、百合養肺腎之陰，生地、山藥養脾腎之陰，共養一身之陰血。靈芝、紅景天：益氣扶正補虛補一身之虛。紫菀、桔梗、半夏：止咳化痰通痺。共同起到益氣養陰化痰通痺作用。
　　3、氣陰兩虛型：
　　症狀：診為肺間質纖維化病人，表現為咳嗽氣短，疲乏體倦，目乾澀，易汗出，乾咳少痰，二便正常。舌淡苔白，脈沉細
　　辨證：氣陰兩虛，痰瘀內阻
　　治法：益氣養陰，通絡開痺
　　方藥：生黃芪20克 、銀花20克、當歸10克、甘草5克、浙貝10克、瓜蔞皮15克、穿山龍15克、石韋15克、靈芝15克、紅景天15克、黨參10克、仙靈脾
　　10克、熟地15克 、川芎15克、焦山楂15克、石斛15克  阿膠珠10克
　　方中以芪銀三兩三基礎方益氣活血通絡化痰，靈芝、紅景天、黨參、仙靈脾、熟地：益氣補脾益腎，石斛、阿膠珠：滋陰補腎。川芎、焦山楂：通絡開痺，全方氣陰雙補，化瘀通絡。
　　4、肝腎虧虛型：
　　症見：為肺間質纖維化纖維化病人見有胸悶，憋氣，咳嗽，喘息，說話、活動喘息加重 ，痰少色白，轟熱汗出陣作，口乾咽燥，夜尿頻，大便調，舌質紅，苔薄，脈細沉。
　　辨證：肝腎不足，氣虛痰瘀
　　治則：補益肝腎，滋陰潛陽
　　藥用：生黃芪20克、銀花20克 、當歸10克 、生甘草6克、穿山龍15克、石韋15克、浙貝10克 、瓜蔞皮15克、紫菀10克、冬花10克 、紅景天15克、靈芝15克、仙靈脾10克、巴戟天10克、鹽知柏各10克 雞內金15克
　　用藥分析：患者胸憋氣短，痰少色白為氣虛痰阻肺絡，轟熱汗出，舌紅，苔薄，脈沉細為肝腎不足，氣虛痰阻，故予基礎方益氣化痰通絡，紫菀、冬花：止咳化痰，紅景天、靈芝：補氣扶正。仙靈脾、巴戟天：補腎陽，當患者出現腎虛時常用；鹽知柏：滋陰潛陽平肝；雞內金：收澀斂汗。
　　5、肺脾氣虛型：
　　症狀：胸悶氣短，咳嗽少痰，口乾不甚，牙齦痛。舌紅苔白，脈沉細，聽診：兩下肺侷限性爆裂音。
　　辨證：肺脾氣虛，絡脈痺阻
　　治法：補氣健脾，通絡散結
　　生黃芪20    銀花20    當歸10    甘草5
　　旋復花10    桔梗6     浙貝10    瓜蔞皮15
　　穿山龍10    廣地龍10  靈芝15    茯苓15
　　南沙參15    紅景天10   白果10   冬花10
　　用藥分析：生黃芪、銀花、當歸、甘草、浙貝、瓜蔞皮、穿山龍、廣地龍為周老師治肺間質纖維化基礎方，益氣活血化痰通絡開痺，旋復花、桔梗調理氣機，靈芝、茯苓、南沙參、紅景天：益氣養陰，白果、冬花：止咳化痰。
　　6、肺脾腎虛型：
　　症狀：咳嗽、氣短日久，胸部憋悶，運動後氣喘明顯，大便溏，3-4次/日，汗出、音啞，脈細，舌暗紅苔白。
　　辨證：肺脾腎氣皆虧，肺絡痺阻
　　治法：益氣健脾補腎化痰通絡
　　生黃芪20克    銀花20克     當歸10克    甘草5克
　　浙貝10克      瓜蔞皮15克   穿山龍15克  石韋15克
　　靈芝15克      紅景天15克   黨參10克    炒白朮10克
　　川芎15克      桑葉30克     仙靈脾10克  知母6克
　　分析：生黃芪、銀花、當歸、甘草、浙貝、瓜蔞皮、穿山龍、石韋：益氣活血化痰通痺，靈芝、紅景天：補虛扶正，黨參、炒白朮：健脾益氣，仙靈脾、知母：滋腎溫陽，川芎：通絡，桑葉：潤燥斂汗。
　　7、肺間質纖維化使用激素：
　　症狀：肺間質纖維化已用激素治療，症狀無明顯改善。咳嗽，痰不多，活動後氣短，納可，便溏。脈沉細，舌紅，苔白膩，聽診：雙肺下葉侷限爆裂音。
　　辨證：肺脾溼阻，腎陽不足
　　治則：益氣健脾，化痰通絡
　　處方： 生黃芪20克    銀花20克    當歸10克    甘草5克
　　旋復花10克    桔梗6克     浙貝10克    瓜蔞皮15克
　　穿山龍15克    石韋15克    靈芝15克    紅景天15克
　　黨參10克      炒白朮10克  焦山楂15克    川芎15克
　　分析：仍是芪銀三兩三益氣活血通絡為基礎，旋復花、桔梗、浙貝、瓜蔞皮穿山、石韋化痰通絡祛溼，靈芝、紅景天、黨參、炒白朮：益氣健脾補一身之氣，焦山楂、川芎行氣通絡，生黃芪、黨參、甘草補氣溫陽以改善撤減激素所致的陽氣不足。
　　（四）證治心得：
　　對於肺間質纖維化，周平安教授有其完整學術思想，其治療用藥選擇現代藥理中具有逆轉纖維化的藥物及具有調節免疫功能的藥物，同時又符合中醫益氣、活血、化痰，通絡、開痺作用的中藥，根據通調氣絡血絡，氣血並治，益氣活血通絡開痺的原則，常用的基礎方為“芪銀三兩三”。三兩三一方，源自民間驗方，學自宋孝志教授，方子由五味藥組成，具體藥物不定，五味藥物共同起到治療作用，前三味每藥量一兩，後一味一錢，最後一味保密藥為三分，隨病而變化，故方名三兩三。周平安教授根據宋老及個人經驗，將三兩三一方變通運用，治療疑難病，臨床效果顯著，其治療肺間質纖維化使用的”芪銀三兩三”，組成為：生黃芪、金銀花、當歸、生甘草、穿山龍、石韋、浙貝、瓜蔞皮。
　　其中生黃芪性甘，微溫，歸肺、脾經，《本草逢原》“黃芪，能補五臟諸虛，治脈弦自汗，瀉陰火，去肺熱，無汗則發，有汗則止，入肺而固表虛自汗，入脾而託已潰癰瘍”，《本草求真》“黃芪，入肺補氣，入表實衛，為補氣諸藥之最，”現代研究認為黃芪能顯著提高機體非特異性免疫、體液免疫、細胞免疫功能，有廣譜抗細菌，抗病毒作用，可改善血液流變性，促進造血功能，有擴張血管、增加血流，改善微循環以增強對壞死組織有修復作用，是“瘡家聖藥”。還有強心、保肝、改善腎功能、抗應急、解毒、鎮靜、止痛等作用。銀花味甘性涼，歸肺、胃經。《醫學真傳》：“金花走血，銀花走氣，又調和氣血之藥也。通經脈而調氣血，何病不宜？豈必癰毒後用之哉”。《友漁齋醫話》：“金銀花，甘平，除熱解毒……”現代研究認為金銀花在體外對多種桿菌、球菌均有抑制作用。生黃芪與銀花相合，黃芪補氣行血，銀花通利血脈，溫涼並用，性味平和，兩者相合可加強通利血脈的作用。周老師認為黃芪銀花配伍，一熱一涼，二者聯用一則扶正，二則祛邪，益氣解毒，通利血脈。氣為血之帥，黃芪補氣行血；血為氣之母，當歸養血行氣，氣隨血生，血隨氣長，兩者合用為當歸補血湯，既補氣血，又通肺絡。現代藥理研究表明生黃芪、當歸皆可調節免疫功能，又可促進造血，保護血管，有逆轉肺、肝纖維化的作用。浙貝母清熱化痰散結，瓜蔞皮豁痰通絡清熱，穿山龍祛風除溼，活血通絡，祛痰平喘，有抗炎抗變態反應作用；石韋清肺止咳，平喘利尿；
　　肺間質纖維化大部分病人呈慢性進展，臨床表現可分為緩解期和急性發作期。緩解期症狀表現以氣虛血瘀、肺失宣降為特點，急性發作期以痰熱瘀阻、肺失宣降為特點。根據其不同臨床表現，中醫辨證，加減用藥。周老師在臨床常用加減藥物為：痰黃者加野菊花、天竺黃、黃芩、金蕎麥、連翹、蒲公英；若咳嗽痰多，加用紫菀、款冬花、炙百部、葶藶子、萊菔子、枳殼、生薏仁等化痰止咳；唇紺、舌瘀斑者加川芎、丹參、赤芍、旋覆花、茜草、三七以改善微循環、血液流變，抗肺纖維化形成；肺脾氣虛者加黨參、黃精、靈芝、白朮；氣陰兩虛者加入太子參、南沙參；氣喘者加入山茱萸。氣滯者加用香椽皮、佛手、香附等；合併感染伴發熱者加用柴胡、青蒿、黃芩等；汗出多者加用煅牡蠣、炒白朮、浮小麥等，由於患者免疫功能紊亂及病程較長，常伴有氣虛或陰虛等，最後階段則呈現陰陽兩虛，痰瘀內阻的虛實兼夾狀態。若咳喘日久，氣短乏力明顯加入紅景天、靈芝。其中紅景天益氣活血，清熱潤肺，抗疲勞，抗缺氧，抗衰老；靈芝補氣養血，止咳平喘，養心安神，可抗氧化清除氧自由基，增強機體抵抗力。
　　肺間質纖維化西醫最常用的藥物是激素治療，周老師主張儘量不要長期使用激素。激素的長期使用副作用巨大，治療作用有限，他主張儘量用中藥控制病情。但來診患者，大多已經中西醫多方治療，正在使用激素及免疫抑制劑者不在少數。對這類患者，周老師並不是要病人立即全部停用激素，而是幫助患者逐步撤減激素，以減輕激素的毒副作用。激素具有亢奮人體陽氣的作用，減少激素用量時，會引起人體陽氣不足，適當應用人參甘草兩藥可減少因撤激素產生的反應，達到平穩撤減激素的目的。《神農本草經》記載：人參“味甘微苦，主補五臟，久服身輕延年”。《本草綱目》中記載
　　“人參根可入藥，補氣求脫，益血復脈、養心安神、止渴生津、補肺定喘、健脾止瀉、拔毒合瘡”等功效。現代藥理認為人參能增強機體免疫功能，具有抗炎功能，對腎上腺-垂體有刺激作用，合用甘草可使作用持久。西醫藥理髮現，甘草劑有抗炎和抗變態反映的功能，因此可作為臨床上的緩和劑。另外，甘草可以起到去氧皮質酮類的作用，對慢性腎上腺皮質功能減退症有良好功效；甘草的黃酮具有消炎、解痙和抗酸作用。具體做法是開始服中藥時原激素用量不變，待中藥對病情有所控制時則可開始逐步減少激素用量，開始可每月減一片，減量後期應更為慎重，減速要更慢，防止出現反彈，中間若出現病情反覆則暫緩減量。待病情平穩，臨床症狀逐步減輕，使用中藥可完全控制病情時，再逐漸減量至完全停藥。根據病人具體病情，人參亦可用西洋參、黨參、太子參代替。使用參類的選擇，以病人的症狀為主。若病人脾虛為主，以納呆、便溏為表現，則選用黨參，每日15-30克；若病人氣虛較重，氣短乏力，精神疲憊，陽虛惡寒則選用人參；若出現陰虛內熱，口乾口渴喜冷飲，舌紅，少苔，脈細數為表現，則使用太子參30克；若氣虛陰虛皆重，則選用西洋參。