特發性肺纖維化與肺動脈高壓

　　特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是指原因不明並以普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP）為特徵性病理改變的一種慢性炎症性間質性疾病，主要表現為瀰漫性肺泡炎，肺泡單位結構紊亂和肺纖維化。病情多呈進行性發展，晚期可出現發紺，肺動脈高壓，肺心病，右心功能不全等。
　　肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是以肺小動脈血管痙攣，內膜增生和重構為主要特徵的一種疾病狀態。肺小動脈血管的增生和重構導致肺血管阻力(PVR)進行性增加。根據WHO 2003年PAH的分類標準[1]，IPF所致的PAH被劃分在“呼吸系統疾病和/或低氧血癥相關肺動脈高壓”一類中，屬於傳統所稱的“繼發性肺動脈高壓”中的一種。以往對IPF患者的PAH並未引起足夠的重視，也不主張針對性治療，主要認為擴張肺血管藥物可能降低全身血壓，使患者獲益有限【2】。但新近的研究發現PAH與IPF的患病率和病死率密切相關【3,4】，PAH是影響間質性肺疾病患者，尤其是IPF患者預後以及死亡率的重要因素之一[5－7]。早期發現PAH並予以及時地干預，對IPF患者的預後改善和生存質量的提高有著重要的影響，因此IPF患者的PAH近年又引起了學術界的關注。
　　一、IPF患者PAH的發生率：
　　IPF患者PAH的發生率由於多種因素的限制，目前尚無精確統計。少數有右心導管檢查資料的研究主要集中在等待肺移植的IPF患者中。 Lettieri 等【3】統計了1998至2004年期間等待肺移植的IPF患者，經右心導管證實PAH佔32％（95％的可信區間為21％-42％）；Nathan等【8】2007年報道的118例IPF患者中，伴有PAH的佔41％（95％的可信區間為32％―50％）；Lederer等【9】報道的41例接受右心導管的IPF患者中，有20％(95％的可信區間為7％―32％)伴有PAH；Lederer等【10】評估了2004-2005年間行右心導管檢查的376例IPF患者，發現28％（95％的可信區間為24％-33％）的患者伴有PAH。這些國外資料顯示大約20％―40％的IPF患者伴有肺動脈高壓[11]。我國IPF的發病率沒有精確流行病學資料，右心導管開展有限，至今尚無中國IPF患者PAH發生率的相關數據。
　　二．IPF所致PAH的病理變化和發病機理
　　1、病理變化
　　（1）與缺氧和纖維化相關的病變：IPF所致肺血管的病變累及動脈、小動脈、靜脈以及毛細血管床。可見血管壁增厚，小的肌型肺動脈平滑肌肥大、增殖，膠原纖維沉積，遠端肺小動脈肌化等一系列病變。與成纖維細胞、肌成纖維細胞和細胞外基質的沉積相關。這些變化與缺氧相關的其他肺部疾病所表現的一致【11】。
　　（2）廣泛的血管內膜增生：IPF患者小的肌型肺動脈有廣泛的內膜增生、纖維化，和彈力層的增厚，分佈在纖維化密集或稀疏的區域【12】，這種變化在低氧相關的肺部其他疾病和動物模型中並不常見【12,13】；肺靜脈也有內膜的增殖和纖維化【12】。
　　（3）血栓形成：IPF 患者肺組織中可見到小的肌型肺動脈中有血栓形成【14】，與肺循環阻力增加有關。
　　（4）肺毛細血管床的破壞和增殖：肺毛細血管病變有兩種不同的情況，一種是毛細血管床的破壞，在纖維化比較集中的區域可見到，與肺循環阻力增加密切相關【12】；另一種是毛細血管床的增殖，主要出現在纖維化病灶周邊的正常肺組織部位，其在肺動脈高壓的形成中的作用尚不清楚【15】。
　　2、發病機理：
　　IPF所致肺動脈高壓的發病機理目前仍未十分清楚，目前認為可能是多種因素共同作用的結果，主要包括以下幾方面：
　　（1）低氧性肺血管收縮和肺血管重塑：
　　低氧性肺血管收縮是指低氧引起內徑為200-600μm之間的肌型肺小動脈收縮，導致肺血管阻力快速增加，但多為可逆性。這種反應是機體的一種生理保護性反應，是肺血管自身的一種機能，主要作用在於通過血管收縮減少那些通氣不良肺泡局部的血流，從而達到更恰當的通氣/血流分佈,提高通氣效率。局部的肺血管收縮，對肺動脈壓力的影響較小，而廣泛的肺血管收縮，則可引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高。IPF由於瀰漫性地累及兩肺，存在普遍的肺泡低通氣，因此可導致長期而廣泛的肺血管收縮，引起肺動脈高壓。這種單純因血管收縮所致的肺動脈高壓理論上是可逆的，通過肺血管擴張藥物可達到一定程度的緩解。
　　然而，IPF是一種慢性、進行性發展的、纖維化性，部分呈蜂窩樣改變的肺疾病，長期低氧血癥，加上慢性炎症以及各種血管活性物質和生長因子的相互作用，使得肺血管結構發生改變，亦即肺血管重塑，導致持續性肺動脈高壓。這種血管重塑往往累及管壁全層，包括內膜增生，中層肥厚，動脈肌化，全層基質增多，部分區域血管的消失以及其他區域的新生血管形成【16－18】等，最終導致血管管腔變窄，血管順應性降低，阻力增加。IPF的特徵之一是膠原的異常沉積，長期的低氧性肺動脈高壓，可刺激膠原蛋白的合成，使肺動脈壁膠原含量增加，促使肺血管的重塑。研究證明【19】肺動脈壁膠原含量的多少與肺血管的順應性或可膨脹性減低密切相關。因此，許多學者認為IPF所致肺動脈高壓與低氧血癥導致的肺動脈血管收縮或肺動脈重塑有關【4】。這種因血管重塑所致的肺動脈高壓很難通過藥物改善。
　　IPF的肺血管重塑涉及的細胞因子眾多，包括，內皮素（ET）-1，血清素，前列環素（PGIS）和血栓素、血小板分化生長因子（PDGF）和轉化生長因子(TGF)-β等【4,11,15】。成纖維細胞和上皮細胞可釋放出導致血管重塑的因子，如肺泡上皮細胞高度表達ET-1，可以促進肺血管收縮，促進平滑肌細胞分裂。
　　（2）肺血管內皮受損及功能異常：
　　肺血管內皮細胞（PAECs）受損與缺氧、炎症、機械剪切力損傷及遺傳易感者接觸某些毒物或藥物等因素有關。當原始PAECs被激活增殖, 使成簇的PAECs集聚血管腔，肺動脈狹窄，影響血流，內皮屏障功能破壞使一些血管活性物質如血清生長因子等進入內皮下，激活內生性血管彈力酶和細胞外基質中的轉化生長因子β（TGF-β），使PAECs大量增殖、遷移、血管壁中層肥厚、遠端非肌性血管肌化和膠原蛋白合成, 導致肺血管床破壞，血管壁結構重塑和扭曲。
　　PAECs受損導致肺動脈血管舒縮功能失衡，一方面使PAECs前列環素（PGI2）合成酶以及一氧化氮（NO）合成酶減少, 導致內源性血管擴張劑PGI2和NO合成減少。NO是強力的血管擴張劑，PGI2具有抑制血管中層平滑肌細胞，成纖維細胞增殖作用，以及抗炎和抑制血小板、激活的中性粒細胞和巨噬細胞的聚集作用。另一方面，肺循環異常活化的血小板可釋放內皮素（ET）-1、5-HT、血栓素A2（TXA2）等肺血管收縮物質增多，造成舒縮血管物質的失衡，使肺血管收縮和肺血流減少，引起反應性PAH。
　　（3）凝血和自身免疫異常：血小板活化和凝集、血栓調節素/蛋白C系統和纖維蛋白溶解系統異常使肺動脈原位血栓形成。10-30％IPAH患者抗核抗體陽性（小於1：160），血清IL-1、IL-6和單核細胞趨化因子增加，肺動脈病變中炎性細胞浸潤。部分患者可有雷諾氏現象或伴有甲狀腺等免疫性疾病。所有這些都在不同程度上影響PAH的形成。
　　三、IPF所致肺動脈高壓的診斷和鑑別診斷
　　1、診斷標準：
　　2003年世界衛生組織(WHO)定義PAH的標準【1】：在海平面靜息狀態下，右心導管測定肺動脈平均壓（mPAP)≥25mmHg或運動時mPAP≥30mmHg。如無右心導管檢查資料，多普勒超聲檢查提示肺動脈收縮壓（PASP）≥40mmHg（相當於三尖瓣血液返流速度>3.0米/秒）也可初步診斷為PAH。根據靜息狀態下mPAP的水平，PAH可分為輕度（26-35mmHg）、中度（36-45mmHg）和重度（>45mmHg）。IPF所致肺動脈高壓的診斷也參照此國際標準。
　　2、臨床表現。
　　PAH在IPF患者中所表現的症狀並無特異性，包括運動後呼吸困難，乏力，下肢水腫，心悸，胸部不適，胸痛，咯血等。體格檢查：輕度PAH常無異常體徵,肺動脈壓達中度以上,可出現呼吸頻率增加，脈搏細速，紫紺，杵狀指，頸靜脈充盈或怒張，胸骨下緣有抬舉樣搏動，左側第2肋間可聞及收縮期雜音及肺動脈瓣第2音亢進及分裂，三尖瓣區反流性雜音及右心第4心音等；嚴重PAH時，肺動脈明顯擴張，出現GrahamSteel雜音,雙下肢浮腫，肝大，腹水等右心功能不全的表現。
　　3、診斷方法：
　　PAH的無創檢查：
　　(1)心電圖：PAH患者的心電圖提示為心電軸右偏，右心室，右心房肥大等。
　　(2)彩色超聲心動圖：是無創估測PAH最有價值的檢查方法。可發現右心房，右心室內腔增大,室壁運動幅度減低,肺動脈及其主要分支的擴張等,根據這些數據可估測肺動脈的壓力,初步確定PAH的診斷。目前彩色超聲心動圖確定PAH的標準是PASP>40mmHg。
　　(3)胸部X線檢查：PAH的X線徵象有右下肺動脈增寬≥15mm，其橫徑與氣管橫徑之比值≥1.07，肺門寬度增加，肺動脈圓錐凸出高度≥7mm,肺動脈段基線延長,肺動脈段凸出高度≥3mm，中心肺動脈擴張與外周血管纖細或呈殘根狀。
　　(4)螺旋CT肺動脈造影（CTPA）和磁共振(MRI)成像：兩者均可清晰顯示肺動脈及其分支形態特徵，PAH患者肺動脈及其分支增寬，並可明確肺纖維化，可為IPF-PAH診斷提供更多的信息。
　　(5)6分鐘步行距離（6MWT）：6分鐘內步行的距離是估計慢性肺疾病患者肺功能以及疾病嚴重程度的診斷工具之一。IPF所致PAH的患者6MWT距離明顯縮短。Hanno等【20】研究了39名IPF患者中，無PH增高者（n=28）平均6MWT為303.93±21.92m，PH增高者(n=11)平均6MWT為185.45±41.12m。
　　(6)肺功能檢查：一氧化碳彌散量（DLco）在IPF患者中預測PAH有著重要的價值[21]。Steven等[22]發現一氧化碳彌散率（DLco％）＜30較DLco％≥30時，PH的發生率增高2倍。
　　（7）腦鈉肽（BNP）檢測：BNP是利鈉肽系統的主要代表，主要由心室肌分泌，已用於左心室衰竭的研究。血漿BNP正常水平為＜18pg/ml 。Leuchte等【20】在IPF患者中檢測BNP，發現合併PAH患者的BNP水平明顯增高，其敏感性為100％，特異性為89％。
　　PAH的有創檢查：
　　（1）右心導管和心血管造影：是診斷PAH的金標準,能最準確測定肺動脈壓力並計算出右心排血量，肺循環阻力等多項指標，可為PAH的診斷和分級提供可靠依據。
　　（2）肺活檢：可發現IPF所致繼發性PAH的病理改變（同前述）。
　　4、鑑別診斷
　　IPF合併PAH的診斷主要應掌握兩個要點：第一、患者IPF的診斷是否成立；第二、是否存在PAH。這兩點均有相應的診斷標準，相對比較容易。但也有些情況在診斷時需要進行鑑別，主要包括以下幾種情況：
　　（1)結締組織疾病所致PAH：多有結締組織疾病病史及其特異表現，有些在發展為間質性肺疾病後出現PAH，有些直接引起PAH。主要根據肺外表現和相關的自身免疫檢測指標，如類風溼因子，抗核抗體，抗粒細胞胞漿抗體（ANCA）等進行鑑別。
　　（2) COPD相關性肺動脈高壓：此類患者通過病史、體檢和各項檢查證實是否有COPD存在與IPF-PAH相鑑別。
　　（3)肺動脈血栓栓塞症所致PAH：肺栓塞臨床表現多種多樣，多發生突然，多無肺纖維化的證據，CTPA有助於鑑別。但也有IPF合併肺栓塞者，此時的PAH與兩者均有關係，需注意鑑別。
　　（4)其他疾病所致PAH：如門靜脈高壓，先天性心臟病，HIV感染等均可引起PAH.可根據基礎疾病的特點考慮診斷，這些疾病常常累及肺外器官，如肝臟、心臟等， 而IPF-PAH的臨床表現主要集中在肺部。
　　上述這些疾病單獨存在時鑑別診斷不難，但當它們與肺纖維化合併存在時鑑別診斷則並非易事。
　　四、IPF所致肺動脈高壓的治療
　　如前所述，IPF所致的PAH是繼之於IPF之後逐漸形成的，因此，治療上應首先針對IPF進行治療；在此基礎上，再進行相關的抗PAH藥物治療，主要目的是控制病情進展，降低病死率。
　　針對IPF所致PAH的治療包括以下幾個方面：
　　（1）氧療。缺氧可引起肺血管收縮，肺血管重建，在PAH中發揮重要作用，故吸氧可作為缺氧性肺動脈高壓的有效治療手段之一。但尚無資料證明氧療可以延長患者的生存期【11】
　　（2）血管活性藥物：血管活性藥物通過擴張肌型肺動脈而降低肺血管阻力。但在通氣/血流比例降低的部位，擴張肺血管可能會加重分流和低氧。因此尋找能選擇性地擴張在通氣良好部位受損血管的藥物，是改善IPF相關的PAH患者預後的理想途徑【4,23,24】。目前有四種特殊的靶向血管活性藥物，包括：①鈣通道阻滯劑：對特發性肺功能高壓有效，但對其他原因所致的PAH沒有作用【25】；②內皮素(ET-1)受體拮抗劑。肺動脈高壓患者的血管內皮細胞內皮素的表達和血漿內皮素水平都有不同程度的升高，所以阻斷內皮素受體是治療肺動脈高壓的重要方法之一。儘管此藥對PAH有效，但唯一的一項用ET-1受體拮抗劑治療IPF的研究沒有包括合併PAH的患者，因此其對PAH的作用尚不清楚【26】。③前列環素(PGI2)，通過活化腺苷酸環化酶而發揮作用，並可抑制血小板聚集和血管平滑肌的增生。臨床試驗表明，依前列醇（epoprostenol） 靜脈用藥可降低平均肺動脈壓，但同時增加肺血液分流【27】，因此並不主張常規應用。④磷酸二酯酶抑制劑：西地那非（sildenafil）可通過抑制磷酸二酯酶5而增加cGMP的濃度,使內源性的NO的作用更加持久,cGMP通過激活蛋白激酶G,增加K+通道開放,使細胞膜超級化,細胞內Ca2+濃度降低,肺血管平滑肌舒張,降低肺動脈壓。Ghofrani等[28]研究表明，單劑量的西地那非用於IPF-PAH患者，可降低平均肺動脈壓，減少分流，增加動脈血氧分壓。Collard 等【28】觀察了14例使用西地那非3個月的IPF患者，發現能延長IPF患者6MWD的步行距離。但還需隨機對照研究來證實其療效。
　　（3）其他擴血管藥物【4,23,24】： 一氧化氮具有抗血小板活性，抗炎，抗氧化等作用。已有臨床試驗證明其對各類PAH的療效均比較好，安全性比較高。吸入NO和服用L-精氨酸可以明顯降低肺動脈壓和肺血管阻力。
　　（4）抗凝治療：IPF患者肺血管內血栓形成與PAH有關，長期抗凝治療應有一定的益處。近年一項隨機對照研究【29】提示IPF患者可從抗凝治療中獲益
　　（5)單肺移植：是治療IPF合併PAH的有效方法之一。
　　總之，目前有許多藥物都在嘗試用於IPF患者PAH的治療，但尚缺乏令人信服的隨機雙盲安慰劑對照研究來證實其有效性。因此目前針對IPF患者PAH的惟一有效的治療措施仍然是氧療【11】。
　　五、IPF所致PAH研究存在的問題和研究方向
　　PAH是影響IPF疾病發展，預後，以及生存率的重要因素之一，很多學者致力於研究早期發現和預測IPF所致PAH的方法，提出了許多檢查手段和相關參數【30，31】，使診斷的難度大大降低。但IPF所致PAH的發病機制目前並不十分清楚，診斷PAH後的特異性治療仍然是一個難題。許多藥物雖然治療PAH有效，但對延長生存期仍不樂觀。因此，針對IPF本身的有效治療才是解決IPF所致PAH的根本途徑。而針對IPF所致PAH發生機制和治療措施的探討對提高這些患者的生存率和生活質量也至關重要，正所謂“標本兼治”。