棘皮動物微管相關蛋白樣4(EML4)編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶(ALK)的細胞內酪氨酸激酶結構域，重排為EML4-ALK，導致異常酪氨酸激酶表達。2007年Soda首次在非小細胞肺癌患者術後標本中檢測到EML4-ALK重排融合。此後，美國、日本、韓國及中國香港均有報道，但在未經選擇的NSCLC中，EML4-ALK陽性檢出率較低，約1.5-6.7％。
為了提高該融合基因的檢出率，Shaw等設定研究入組的患者必須具備兩種或更多的下列特徵：女性、亞裔、無或僅少量吸菸史、腺癌。結果顯示141例患者中19例(13％)為EML4-ALK陽性，如果不吸菸或僅少量吸菸者/和不伴有EGFR突變者，EML4-ALK陽性率分別高達22％和33％，這也是迄今報道EML4-ALK檢出率最高人群。這項研究結果提示我們，EML4-ALK篩選工作必須有所側重，上述這些EGFR-TKI治療優勢而不敏感人群實質上蘊藏著新的分子事件，而在臨床實踐中，亦可能就是未來ALK靶向治療的目標人群。
從既往研究和上述兩篇文獻結果看，EML4-ALK融合基因陽性患者在東西方人群或不同種族、國家間沒有較大差異，臨床病理特點相似，陽性幾乎出現在不吸菸或輕度吸菸、腺癌患者中。至於年齡和性別在單箇中心研究中顯示的差異還需要在更多樣本中驗證。
目前EML4-ALK研究現狀和值得關注的是：
1、不同融合基因類型是否具有不同的臨床特徵及治療反應和預後 EML4-ALK由第2號染色體短臂插入引起，迄今已發現多種變異類型。來自日本的Takahashi等研究發現新的融合基因類型，但由於例數較少，並未反映更多信息，所以我們非常期待隨著今後檢測人群的更加廣泛，能夠明確不同的融合基因類型是否具有不同的臨床特徵及治療反應和預後。
2、單中心回顧性研究 Takahashi等的研究納入了超過300例的患者進行檢測，是目前已報道的最大宗樣本分析。但既往絕大部分為單中心、回顧性研究。為了避免人種、地域及臨床多種因素不平衡造成的偏倚，今後急需多中心、大樣本前瞻性研究。
3、各家中心檢測方法不一 正像所有的檢測指標初始階段一樣，我們須謹慎、客觀分析由於各中心檢測方法不同顯示的結果差異，並從中優化最佳檢測技術，儘快實現標準化和普及，使之結果具有可比性。
4、EML4-ALK的預後價值還待確定 目前有關EML4-ALK的研究工作尚剛起步，雖有結果顯示攜帶融合基因的患者預後較好，但大部分研究僅涉及融合基因與NSCLC臨床病理分子特點的相關性分析;且已有的研究對預後的分析也會因樣本量小，尤其是融合基因陽性病例數少受到侷限，加之早期病例隨訪時間短，晚期病例治療多樣複雜直接影響預後，故EML4-ALK對NSCLC的預後影響還需更深入觀察。
5、EML4-ALK是單獨抑或關聯的分子事件 2007年日本研究者在部分腺癌中發現ALK基因與EML4基因融合所形成的染色體重排可以導致肺腺癌。那麼我們不解EML4-ALK陽性是肺腺癌的起因還是結果?還有EGFR和K-ras野生型與EML4-ALK基因重組是同一分子事件的必然，還是不同分子事件的巧合?以上問題還需在更廣泛人群(包括不同種族、年齡、性別、病理類型和疾病的不同階段)中檢測除EML4-ALK以外更多的分子指標，以發現和揭示這些不同分子事件的本質和彼此間的關聯。
雖然現有研究顯示非選擇NSCLC攜帶EML4-ALK的陽性患者比例很低，但由於其獨特的臨床特徵和分子病理特點，我們稱其為小概率大意義的分子事件並不為過，其臨床意義和研究啟示在於：
1、 EML4-ALK陽性患者的臨床特徵與EGFR突變者相似，但前者並不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益。故對擬行TKI治療的患者，可以首先檢測KRAS突變狀態，排除陽性後對KRAS陰性者進行EGFR突變檢測;若EGFR突變陽性，選擇TKI治療，陰性則繼續行EML4- ALK檢測;若EML4-ALK陽性者，需要嘗試針對ALK的靶向治療。由此，我們認為EML4-ALK便是對NSCLC基因變異分步檢測的進一步豐富和完善，也希望在此係統精細鑑定基礎上，具備不同分子特徵的患者得以接受最個體化的治療。
2、由於有明確的靶點和作用機制，針對ALK基因的小分子抑制劑Crizotinib(PF02341006)在Ⅰ期臨床試驗中就顯示出良好療效。在剛剛落幕的第46屆ASCO年會上，Bang 等報告了Crizotinib治療晚期NSCLC的臨床試驗結果。該研究採用熒光原位雜交技術(FISH)檢測患者是否攜帶ALK融合基因，共入組了82例攜帶ALK融合的NSCLC患者，既往接受治療的中位次數為3次。
所有患者均口服Crizotinib 250mg bid。結果顯示，客觀緩解率為57％，緩解持續時間1-15個月。>90％的患者腫瘤縮小大於30％。8周疾病控制率(DCR)為87％，約72％的患者6個月時無疾病進展。研究者認為，對於攜帶EML4-ALK融合基因的MSCLC患者，Crizotinib治療的緩解率高，且安全性良好。目前， Crizotinib相關的多項臨床試驗正在進行中，我們期待分子靶向治療的又一新成員早日面世。
與其他分子靶標和靶向藥物相比，EML4-ALK的研究歷程才剛開始，雖然工作還有許多不盡人意，但現有的結果著實讓我們為之振奮和欣喜。因為僅僅幾年的時間，我們就走完了EGF→EGFR→EGFR-TKI近乎40年的歷程。我們有理由相信,EML4-ALK融合基因作為具有獨特臨床特徵肺癌的又一分子標誌物，昭示著針對ALK的靶向治療將促使肺癌個體化治療更加精準有效和逐步走向成熟完善。
