2010年10月8日至12日，第35屆歐洲內科腫瘤年會(ESMO)在國際時尚之都米蘭盛大召開。本屆大會發布了多項關於貝伐珠單抗近年來在晚期非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)臨床治療研究方面的最新進展。這些研究結果的公佈，不但再次肯定了貝伐珠單抗的療效，而且消除了此前在用藥安全性方面的擔憂。本文就大會關注的幾項臨床研究進行薈萃，供廣大同仁參考。
ARIES研究：拓寬聯合貝伐珠單抗一線治療的適應人群
多項大型Ⅲ臨床研究已證實，抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯合化療可延長晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的總生存(OS)和無進展生存(PFS)，且安全性良好。在本屆ESMO年會上，Brahmer等報告了大型觀察性隊列研究(ARIES)組織學分類的亞組分析結果。該研究在更接近真實臨床情況的大規模人群中進一步驗證了聯合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC的療效和安全性。
研究共入組1967例晚期非鱗癌NSCLC患者，其中腺癌患者佔69.2％ (1361/1967)，非腺癌患者佔24.3％(478/1967)。其中，非腺癌患者的病理類型分別為未分型非小細胞肺癌(NSCLC NOS)391例，大細胞癌87例。所有患者最常見的一線聯合化療方案為含鉑雙藥方案，且兩組患者貝伐珠單抗所聯合的一線化療方案相似。該組織學亞組分析的最終結果顯示，無論是腺癌或非腺癌患者均可從貝伐珠單抗的治療中獲益，腺癌患者的中位生存期(OS)與中位無進展生存期(PFS)略高於非腺癌的患者(中位OS分別為 13.7月 vs 12.0月, P=0.058;中位PFS分別為 6.8月vs 6.3月，P=0.48)。同樣在1年生存率方面，腺癌患者也優於非腺癌患者，其分別為54.7％ vs 49.8％。
在ECOG 4599研究中，所有非鱗非小細胞肺癌患者接受貝伐珠單抗治療的中位生存期為12.3個月，亞組分析則顯示，腺癌患者的生存期更進一步達到了14.2個月，為之前所有臨床研究中最長的生存獲益。而作為在真實臨床條件下評價貝伐珠單抗療效與安全性的ARIES中，將腺癌與非腺癌患者的療效進行直接對比的結果也再次提示，貝伐珠單抗在腺癌患者中的療效優勢更加明顯。兩組患者的OS在未校正前P值已達到了統計學意義(P=0.02)，而根據基線預後因子校正後的P值為0.058，處於臨界狀態。雖然最終的療效差異仍需要進一步的證實，但無論如何，該研究再次證實貝伐珠單抗在非小細胞肺癌中獨特的治療地位與良好的療效獲益既成事實。
SAiL研究：研究數據驗證貝伐珠單抗維持治療的安全性
目前，貝伐珠單抗已成為非鱗非小細胞肺癌患者標準的一線治療方案。多項大型臨床研究證實目前在一線含鉑化療結束後，繼續應用貝伐珠單抗維持治療的方案可使患者獲得最長的生存獲益。但是，接受貝伐珠單抗維持治療是否會增加患者不良反應的發生率，一直未有研究加以證實。在大型IV期臨床研究SAiL的2212例患者中，共有880例患者由於各種原因未接受貝伐珠單抗維持治療，1332例患者接受了維持治療。本屆ESMO會議便公佈了該研究中接受貝伐珠單抗維持治療患者的安全性數據，結果印證了延長貝伐珠單抗的應用時間，並不增加患者的安全性負擔。
該研究共納入314例晚期非鱗癌亞洲NSCLC患者，給予貝伐珠單抗聯合不同一線化療方案治療6個週期，隨後予貝伐珠單抗維持治療至進展。結果顯示，在與貝伐珠單抗治療相關的特異性不良反應中，最常見是1~2級的蛋白尿(35.7％)和鼻衄(36.6％)，≥3級的蛋白尿(7.6％)、鼻衄(1％)、高血壓(4.8％)、咯血(0.6％)、血栓栓塞(2.2％)的發生率均較低。亞洲患者未發生≥3級的CNS出血。在中國患者中也可見到相似的不良反應譜。
療效數據顯示，亞洲患者的總緩解率為57.7％，疾病控制率為94.1％。中位至疾病進展時間(TTP)為8.3個月，長於SAiL研究中總體人群的7.8個月。中位OS高達18.9個月，亦明顯高於總體人群的14.6個月，中國患者的療效數據也顯示有相似的療效獲益(TTP為8.8個月，OS為18.5個月)。對SAiL研究中不同化療方案的亞組分析發現，貝伐珠單抗聯合含順鉑雙藥(7.8個月)、含卡鉑雙藥(7.6個月)、非鉑類雙藥(7.8個月)及單藥方案(7.2個月)化療的TTP療效基本一致，中位OS在含順鉑雙藥(15.3個月)、含卡鉑雙藥(14.6個月)、單藥方案(14.7個月)組相似，而在非鉑雙藥方案組僅8.7個月，低於總體人群的14.6個月，但值得注意的是，該研究中僅13例患者接受了該方案治療。
在該研究結果中，最受大家關注的≥3度咯血的發生率方面，未接受貝伐珠單抗維持治療和接受維持治療的患者分別為1.0％與0.5％。而兩組患者其他≥3度貝伐珠單抗相關不良反應的發生率亦較相似，蛋白尿分別為2.2％ vs 3.6％; 高血壓分別為4.0％ vs 6.8％; 血栓栓塞11.9％ vs 5.0％;胃腸道穿孔分別2.0％ vs 0.7％;充血性心力衰竭0.9％ vs 0.2％。值得注意的是，未接受維持治療的患者SAEs的發生率要明顯高於接受維持治療患者，分別為18.1％ vs 9.7％。
該研究亞組分析從一定程度上證實了在一線化療結束後，繼續接受貝伐珠單抗維持治療，並未明顯增加患者不良反應的發生率。與總體人群相比，貝伐珠單抗維持並未發現預期之外的不良反應發生，且總體安全性良好。
Meta分析：較高證據級別證實貝伐珠單抗的生存獲益與安全性
眾所周知，在所有的研究中，Meta分析在循證醫學中的證據等級最高，其結果的解讀也最為可靠。本屆ESMO中便公佈了由J.C. Soria等進行的一項關於貝伐珠單抗聯合含鉑化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌患者的Meta分析結果。該項研究涵蓋了目前貝伐珠單抗所有較重要的II/III期臨床試驗，共納入了2194例患者，其中1876例已出現疾病進展，1563例已死亡。
生存期作為評價臨床試驗中腫瘤患者是否存在臨床獲益的金標準已成共識。在此項研究中，與單用化療相比，貝伐珠單抗聯合化療的患者其死亡風險明顯下降，HR=0.90,p=0.03。而在PFS方面，接受貝伐珠單抗治療的患者其疾病進展時間亦獲得明顯的延長，HR=0.72,p<0.001。而且7.5mg/kg組與15mg/kg組兩者之間療效上並無差異。在安全性方面，聯合貝伐珠單抗的治療雖可增加蛋白尿、高血壓、出血事件、中性粒細胞減少的發生率，但總體安全可控。
上述meta分析結果可以再次證實，以貝伐珠單抗為基礎的治療可使晚期非鱗非小細胞肺癌患者獲得明顯的生存獲益，並顯著延長患者的疾病緩解時間，且安全性可預期，便於管理，耐受性佳。
