無論是生物學特性還是臨床表現，神經內分泌腫瘤(NENs)都堪稱為實體腫瘤中異質性最大的腫瘤。實體腫瘤一般是根據腫瘤起源的器官進行命名，根據組織學特性進行病理分類，而NENs，存在多種臨床命名和分類方法。根據胚胎起源分為前腸、中腸、後腸NENs;根據腫瘤起源的解剖部位分為肺、胰腺和胃腸NENs;根據分泌的肽類和神經胺類分為胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤等NENs;根據分泌的激素是否導致臨床症狀分為功能性和非功能性的NENs。
影響神經內分泌腫瘤病程和轉歸的因素很多，包括起源的解剖部位、組織學類型、分級、分化程度、激素分泌情況等。WHO按照病理組織學對胸部(包括肺和胸腺)NENs和胃腸胰腺NENs的命名和分級有所差別，對分化程度為G1和G2者，胸部NENs命名為典型類癌和非典型類癌，而胃腸胰腺NETs則統稱為神經內分泌瘤(NETs)。其中，胸部和胃腸胰腺NETs的G1，都是分裂指數<2>10/每10HPF，而胃腸胰腺NECs的分裂指數>20/每10HPF。所以，NECs患者的臨床和病理組織學的命名分類，對醫生制定治療策略至關重要。醫生制定治療策略時需要考慮的因素很多，如腫瘤本身的生物學特徵、臨床分期和治療的目的。
具體來說，需要考慮的因素包括：
(1)腫瘤的分期：侷限期還是廣泛期，僅肝轉移還是全身轉移，可切除還是不可切除，腫瘤負荷大還是小;
(2)腫瘤的生長速度：是處於穩定期還是進展期，生長速度是快還是慢;
(3)原發部位是胰腺還是非胰腺;
(4)腫瘤的分級：是分化好還是分化差;
(5)激素狀態：是功能性還是無功能性;
(6)治療的目標：延緩進展還是降低負荷;
(7)治療的副作用：輕微還是嚴重。
控制症狀
對於激素分泌過量的NETs的症狀控制，生長抑素類似物(SSAs)是主要的治療藥物。目前有奧曲肽的短效和長效製劑，可以根據患者症狀緩解情況，通過增加奧曲肽的劑量和縮短給藥間歇時間進行調整。蘭瑞肽也有緩釋和長效製劑。這兩類SSAs的作用機制相似，主要是與生長抑素受體(SSTR)2高度親和。帕瑞肽主要與SSTR1,2,3,5高度親和，其中與SSTR1,5的親和力比奧曲肽和蘭瑞肽高30-40倍。需要注意的是，生長抑素類似物有可能因為抑制胰高血糖素的分泌，而加重胰島素瘤的低血糖症狀。
抑制腫瘤生長
醫生首先需要明確的是疾病的嚴重程度即腫瘤的分期。侷限期的腫瘤，根治性手術切除是首選;廣泛期不能手術切除或轉移性患者，就要看腫瘤的分化程度。對於分化好的(G1或G2)轉移性患者，可以考慮減瘤手術;對於分化好的有症狀或者是進展期的NETs，全身治療藥物常作為首選。藥物治療的選擇是依據腫瘤起源的部位如胰腺或非胰腺。對於腫瘤負荷較大、進展較快、或有症狀的pNETs，化療比SSAs和分子靶向藥物能更大程度的使腫瘤退縮;而對於僅侷限在肝臟的轉移瘤，肝動脈栓塞也是重要的選擇。
1、分化好的NETs
(1)、SSAs除了具有控制因激素分泌過多的症狀之外，PROMID和CLARINET兩個III期臨床研究分別證明SSAs還有抑制腫瘤生長的作用。
(2)、肽受體放射性核素治療(PRRT)在上世紀90年代就被歐洲批准用於不能手術切除和轉移性NETs的治療，回顧性的臨床研究顯示有效率在0-37％，但pNETs療效好於中腸NETs。因為缺乏前瞻性、隨機對照的臨床研究數據，美國FDA和中國等很多國家尚未批准使用。
(3)、干擾素的治療中，α干擾素單藥或聯合奧曲肽治療進展期NETs的研究很多，臨床有一定的療效，但因為毒性，尤其是對於肝臟轉移患者的毒性較大，常用於標準治療失敗的患者。
(4)、靶向VEGF的舒尼替尼和靶向mTOR通路的依維莫司分別證明可以顯著延長患者的PFS。均獲批用於無法切除的局部晚期或轉移性pNETs。因為兩類藥物對PFS的延長極為相似，與安慰劑比較，均延長6個月左右，因此，臨床對於pNETs的選擇，只能是更具患者的可能耐受不同做出選擇。最近，RADIANT-4研究證明，依維莫司能顯著延長無功能的GI和肺NETs的PFS。
(5)、化療可以用於腫瘤負荷大、進展快、或者有症狀的NETs。對於pNETs，在靶向藥物和SSAs治療失敗之後，因為化療的有效率較高，通過降低腫瘤負荷，有可能較好的控制症狀。對於進展的非pNETs，在無其他治療選擇時，也可考慮化療。鏈脲黴素、替莫唑胺是較為常用的化療藥物。鏈脲黴素在歐洲以外的很多國家沒有上市，而且毒性較大。所以，替莫唑胺聯合卡培他濱治療pNETs較為常用，並且顯示了較好的療效和安全性。
(6)、肝臟的動脈栓塞介入治療是常用於侷限在肝臟轉移NETs的治療手段。包括單純的栓塞治療、化療栓塞、和選擇性的90Y微球內照射等。
2、分化差的NECs 目前首選的治療方案還是鉑類聯合VP-16(如EP方案)。儘管這個方案起效快、有效率高，但緩解期較短。有學者報道與Ki-67≥55％的NECs相比，化療對Ki-67<55％的NECs療效較低(15％ vs.42％)，但患者的生存期較長(14 vs. 10月)。替莫唑胺聯合卡培他濱也是該類腫瘤有效的治療方案。但目前尚缺乏上述兩個方案比較的臨床研究結果。
目前，進展期NENs的治療選擇越來越多，對於臨床醫生來說，既是機會，也是面臨的挑戰。如何為每個患者制定合適的治療策略?只有充分了解患者的腫瘤起源部位、腫瘤負荷、生長速度、激素分泌狀態、病理分級、和各種治療手段的特點，才能為患者量體裁衣，把挑戰變成患者獲益的機會。
