胰腺神經內分泌腫瘤的診治指南

      胰腺神經內分泌腫瘤(pNENs)，原稱為胰島細胞瘤，約佔原發性胰腺腫瘤的3％。依據激素的分泌狀態和患者的臨床表現，分為功能性和無功能性胰腺神經內分泌腫瘤。
　　無功能性pNENs約佔75％~85％；功能性pNENs常見的有胰島素瘤和胃泌素瘤，胰島素瘤一般位於胰腺，而胃泌素瘤多見於十二指腸或胰腺；其餘的功能性pNENs均少見，統稱為罕見功能性胰腺神經內分泌腫瘤，包括生長抑素瘤、胰高糖素瘤，生長激素瘤等；功能性pNENs約佔pNENs的20％。
　　大部分pNENs是散發和無功能性的，多因腫瘤局部壓迫症狀或體檢時發現，部分因肝臟及其他部位的轉移，進一步檢查發現原發pNENs病灶。功能性pNENs常表現為激素相關的症狀，如低血糖、多發性消化性潰瘍、腹瀉等，臨床上通常較早發現。
　　少部分pNENs是遺傳性神經內分泌腫瘤綜合徵的表現之一，如多發性神經內分泌腫瘤Ⅰ型和VonHippel-Lindau綜合徵，這類患者一般較年輕，家族中或本人也有其他神經內分泌腫瘤的病史。
　　pNENs臨床表現多樣，診療措施較複雜且週期較長，建議在多學科協作模式下進行，由胰腺外科、內分泌科、影像診斷科、內窺鏡、腫瘤內科、介入科、病理科和護理等專業人員共同參與，並貫穿患者診治的全部過程。根據患者的基礎健康狀況、激素分泌相關臨床症狀、腫瘤分期、分級等信息，以循證醫學為基礎，個體化地應用多學科及多種治療手段，以使患者達到最佳的治療效果。
　　一、pNENs的分期和分級
　　（一）pNENs的分級
　　按組織分化程度和細胞增殖活性進行分級。增殖活性分級推薦採用每高倍鏡下核分裂象數和（或）Ki-67陽性指數兩項指標，分級標準見表1。
　　（二）pNENs的分期
　　推薦採用AJCC2010年發佈的第七版pNENs的TNM分期（表2）。
　　二、pNENs的術前診斷
　　pNENs的術前診斷包括定性診斷和定位診斷。定性診斷即明確病變的性質，穿刺活檢是常用的手段，但對可切除胰腺腫瘤，不要求術前一定取得病理學證據。pNENs常用的血清學指標有嗜鉻粒蛋白A(chromograninA,CgA)和神經元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE），異常升高提示有神經內分泌腫瘤的可能。依據激素分泌的相關症狀和血清激素的水平，可判斷功能性pNENs的功能狀態，並指導對激素相關症狀的對症治療。
　　影像學檢查如增強CT和MRI對pNENs有重要的診斷價值，多表現為動脈相早期強化的富血供病灶。對pNENs的手術治療來說，定位診斷是關鍵步驟，除了可明確原發腫瘤的部位外，還可以同時評估腫瘤周圍淋巴結的狀態及是否有遠處轉移。
　　定位檢查常見的手段有：(1)胰腺增強CT和（或）MRI；(2)內鏡超聲檢查；(3)生長抑素受體顯像和68G-PET-CT；(4)經皮經肝穿刺脾靜脈分段取血；(5)動脈造影；(6)術中超聲。
　　三、pNENs的手術治療
　　手術是pNENs的主要治療手段，也是目前唯一可能治癒pNENs的方法，手術的目的是爭取RO切除。
　　（一）局部可切除pNENs的手術治療
　　1、胰島素瘤和<2cm的無功能性pNENs，可考慮行腫瘤摘除術或局部切除術。>2cm、或有惡性傾向的pNENs，無論是否有功能，均建議手術切除，必要時可包括相鄰器官，並清掃區域淋巴結。胰頭部的pNENs建議行胰十二指腸切除術，亦可根據病灶大小、局部浸潤範圍等行保留器官的各種胰頭切除術；胰體尾部的pNENs應行遠端胰腺切除術，可保留或聯合脾切除；位於胰體的腫瘤可行節段性胰腺切除術。
　　2、對於可切除的局部復發病灶、孤立的遠處轉移灶或初始不可切除的pNENs，經綜合治療後轉化為可切除的病灶時，如果患者體力狀況允許，應考慮手術切除。
　　3、偶然發現的≤2cm的無功能pNENs，是否均需手術切除尚有爭議，應根據腫瘤的位置、手術創傷的程度、患者年齡、身體狀況和患者從手術中的獲益，衡量利弊做出選擇。
　　（二）局部進展期和轉移性pNENs的手術治療
　　局部不可切除pNENs的影像學評估和標準參照胰腺外科學組的《胰腺癌診治指南(2014)》。目前認為，減瘤術或姑息性原發灶切除不能延長患者的生存，但在下列情況下可考慮施行：
　　(1)局部晚期或轉移性G1/G2級無功能pNENs患者，為預防或治療出血、急性胰腺炎、黃疸、消化道梗阻等嚴重危及生命和生活質量的併發症，可行姑息性原發灶切除術。
　　(2)功能性pNENs的減瘤術：對功能性pNENs患者，減瘤手術（切除>90％的病灶，含轉移灶）有助於控制激素的分泌，緩解激素過量分泌的相關症狀。減瘤術時應儘可能保留正常的組織和臟器。
　　(3)無功能性pNENs的減瘤術：對無功能轉移性pNENs，如僅存在不可切除的肝轉移灶，原發灶切除可能有利於對肝轉移灶的處理，可考慮原發灶切除。
　　（三）家族性神經內分泌腫瘤綜合徵患者胰腺病灶的處理
　　對於合併MEN-I和VonHippel-Lindau's綜合徵的患者，因其胰腺內常存在多個病灶，術前需仔細判斷手術時機以及手術方式。術中需結合超聲檢查，儘可能發現所有病灶。推薦施行遠端胰腺切除+胰頭部的病灶剜除術，以儘量保留一部分胰腺功能。
　　（四）膽囊切除術
　　進展期pNENs患者手術後，若需要長期接受長效生長抑素治療，建議在手術時同時切除膽囊，以減少患膽汁淤積和膽囊炎的風險，尤其是原來已經合併膽囊結石的患者。
　　四、pNENs切除的術前評估和準備
　　（一）術前評估
　　需排除遺傳性綜合徵如MEN-I、VonHippel-Lindau綜合徵，這些遺傳病需要特殊的術前準備、治療和隨訪策略。術前應仔細評估原發灶，如腫瘤局部侵犯的範圍、與周圍臟器的關係、淋巴結轉移情況、是否存在遠處轉移和激素的分泌狀態。重要的是評估患者接受手術的風險獲益比，制定個體化的手術計劃。
　　依據神經內分泌腫瘤的自然病程及生長相對緩慢的生物學行為，如手術的風險超過獲益，應放棄手術切除。術前應檢查血清CgA和NSE，血清CgA水平的變化可反應腫瘤的轉移、復發；對預後也有重要的預測價值；NSE對G3級腫瘤的隨訪有重要價值。
　　（二）術前準備
　　pNENs手術除常規的術前準備外，有不同於其他胰腺手術之處：對功能性pNENs患者，術前應檢測血清激素水平，並控制激素過量分泌引起的症狀；如採用葡萄糖滴注控制胰島素瘤的低血糖；質子泵抑制劑控制胃泌素瘤的腹瀉和潰瘍出血；生長抑素控制血管活性腸肽瘤的腹瀉和水電解質失衡；胰高糖素瘤患者容易形成血栓，可採用小分子肝素抗凝。合併類癌綜合徵的患者在麻醉前，需靜脈輸注短效生長抑素，防止出現類癌危象。
　　五、晚期pNENs的綜合治療
　　（一）pNENs肝轉移的治療
　　1．肝臟是pNENs最容易出現遠處轉移的部位，如果手術能切除絕大部分轉移灶除（>90％的病灶），可考慮原發灶和肝轉移灶同期或分期切除。如腫瘤位於胰頭部，建議先作肝轉移灶切除，然後二次手術切除胰十二指腸。擬行肝轉移灶切除時，應滿足以下條件：
　　(1)分化好的G1/G2腫瘤；
　　(2)無遠處淋巴結轉移和肝外轉移、無瀰漫性腹膜轉移；
　　(3)無右心功能不全。肝轉移灶切除的患者5年生存率為47％―76％，高於未切除者的30％～40％，但切除後的複發率可達76％，且多於2年內復發。
　　2．射頻消融、動脈栓塞化療、選擇性內放射治療等局部治療手段可用於控制肝轉移灶，有效減輕腫瘤負荷，減少激素分泌，從而改善患者的生活質量。目前尚無前瞻性臨床研究證明針對肝臟的局部治療可改善患者的預後，但在臨床實踐中，這些局部治療通常會與全身治療聯合應用。
　　3．肝移植：肝移植是治療pNENs肝轉移的手段之一，但指徵需嚴格掌握。肝移植的指徵是pNENs伴不可切除的肝臟多發轉移灶，無肝外轉移和區域淋巴結轉移；原發灶可完整切除，活檢腫瘤Ki67<<span="">10％（Ki67<5％預後更好）；存在無法用藥物控制<span="">的、影響患者生活質量的症狀；無肝移植禁忌證。
　　（二）轉移性pNENs的藥物治療
　　1．生長抑素類藥物：生長抑素類藥物治療pNENs的客觀有效率不到10％，但疾病控制率可達50％~60％。大量回顧性研究以及前瞻性隨機研究表明，生長抑素類藥物可用於進展緩慢的pNENs（G1級和G2級）和生長抑素受體陽性的pNEC（G3級）的治療，且不良作用較小。
　　2．分子靶向藥物：前瞻性臨床研究研究表明舒尼替尼和依維莫司對晚期和轉移性pNENs具有較好的療效及耐受性。舒尼替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑；依維莫司是口服的mTOR抑制劑，二藥均可顯著延長pNENs的無腫瘤進展生存期。
　　3．化療：鏈脲黴素聯合5-FU和（或）表阿黴素治療Gl級和G2級pNENs的證據最為充分，客觀有效率為35％―40％。近期的小樣本、回顧性研究提示，替莫唑胺單藥或聯合卡培他濱對轉移性pNENs也有一定療效。5-Fu或卡培他濱聯合奧沙利鉑或伊立替康等方案也可以作為pNENs二線治療的選擇。
　　六、術後隨訪和輔助治療
　　（一）術後隨訪
　　所有的pNENs都具有惡性潛能，所以應該進行長期隨訪。對於根治性切除術後的pNENs，建議每6―12個月隨訪1次，隨訪10年，若出現症狀隨時複查。對於未手術切除的低危患者，第1年應每3個月隨訪1次，以後每半年隨訪1次，至少3年，之後每年1次。
　　有遠處轉移的pNENs患者，應每3―6個月隨訪1次，接受治療的患者隨訪時間應相應縮短。pNEC患者按照導管腺癌的隨訪要求進行。隨訪內容至少應包括血清CgA和NSE；影像學檢查如CT或MRI檢查，對於表達生長抑素受體2a的pNENs也可聯合生長抑素顯像進行隨訪。
　　（二）輔助治療
　　目前尚無高質量的循徵醫學證據支持R0或Rl切除術後長效生長抑素、化療或分子靶向藥物等輔助治療能使pNENs患者獲益，故不推薦對根治術後的G1和G2級患者常規給予輔助性藥物治療；對有腫瘤復發高危因素的患者，如淋巴結轉移、血管內癌栓，切緣陽性，可考慮開展輔助治療的臨床研究。對於根治術後的病理報告為G3級的患者，可按照導管腺癌的治療原則給予全身輔助治療和（或）局部治療。
　　（三）其他
　　對初始合併轉移的pNENs，如轉移灶和原發灶均獲得RO切除，因複發率高，建議給予輔助治療預防復發。但採用何種治療方法或藥物，目前沒有成熟的方案，建議開展前瞻性臨床對照研究。