關於粘膜惡性黑色素瘤的知識

　　惡性黑色素瘤是一種來源於上皮組織的惡性腫瘤，發病率較低，好發於皮膚，而發生於粘膜者少見。可能由於種族間基因表達或生活環境的不同，粘膜惡性黑色素瘤的發病率存在一定的差異，在西方人群的發病率僅佔所有惡性黑色素瘤的<2％（佔原發頭頸部惡性黑色素瘤的4％），而在亞洲人群則佔16％～33.33％，國內學者報道為21.6％，而30％~55.4％的粘膜惡性黑色素瘤發生於頭頸部。近年來，發病率有逐年增加的趨勢，美國現在每年新發病的非皮膚惡性黑色素瘤超過2200例，其中粘膜惡性黑色素瘤約590例，佔26.8％。
　　頭頸部粘膜惡性黑色素瘤(mucosal melanoma of head and neck，MMHN)常發生於外胚層起源的鼻腔、鼻竇、口咽和口腔粘膜，而由內胚層起源的鼻咽、喉、氣管和食管少見。一般認為頭頸部粘膜惡性黑色素瘤，起源於由神經嵴衍生並遷移而來的黑色素細胞，胚胎發生時黑色素細胞隨外胚層內陷而發生遷移。
　　鼻腔、鼻竇粘膜惡性黑色素瘤男女發病相當，外觀常呈息肉狀，黑色或黑褐色，可伴有潰瘍或壞死，容易發生血管和深部組織浸潤，侵襲性比口腔粘膜惡性黑色素瘤強，而淋巴結、遠處轉移較口腔粘膜惡性黑色素瘤低。口腔粘膜惡性黑色素瘤男性發病高於女性，容易早期發現，但淋巴結轉移率高。由於發病部位隱蔽，缺乏特異性的臨床症狀和體徵，加上細胞形態與低分化或未分化惡性腫瘤難以區分，且部分腫瘤組織學變異大(約50％的病例不含黑色素)，因此，常常延誤了診斷，並使生存率下降。
　　診斷：因全身其他部位惡性黑色素瘤常可轉移到頭頸部，故頭頸部粘膜黑色素瘤的診斷，首先要排除轉移灶的可能。一般來說，原發性惡性黑素瘤常累及腫瘤表面的粘膜，色素形成較多，且主要集中在原發灶；而轉移性惡性黑素瘤的粘膜層常完整，色素形成少，分佈範圍廣，常累及頭頸部多個器官組織。其次，頭頸部粘膜惡性黑素瘤的診斷須考慮其臨床與病理特點。臨床上腫瘤呈黑色或黃褐色，亦可呈淡紅色，息肉狀，基底常較廣，大小不等。病理組織學上，腫瘤細胞呈多形性，常見細胞類型有痣樣細胞(小上皮樣細胞)，大上皮樣細胞及梭形細胞等，細胞核大而深染。色素型黑素瘤因顏色與其他腫瘤不同，診斷不難，而無色素型黑素瘤因缺乏典型臨床與病理特徵，診斷相對困難，須行免疫組化檢查確診。
　　免疫組化常用的標記物有HMB45、S-100、Vimentin。HMB45是惡黑相關抗原的單克隆抗體，僅與活躍增殖的黑色素細胞起反應，與休眠的黑色素細胞不反應，不結合真皮內痣細胞，對診斷惡性黑色素瘤有高度敏感性和特異性，陽性率可達90％以上，目前已被普遍採用。S-100蛋白也是診斷惡黑的良好標記物，敏感性強，但特異性差，故常與其他標記物合用，現已證實S-100蛋白存在於各種類型的黑色素痣和黑色素瘤內，文獻報道粘膜惡黑的陽性率為92％。Vimentin在惡性黑色素瘤中有較高的表達率，有報告Vimentin在皮膚惡黑的陽性表達率為100％，在鼻腔原發性粘膜惡黑的陽性表達率為77.5％，但Vimentin對惡黑缺乏特異性，大多數肉瘤及一些低分化癌也可表達，因此Vimentin要與其他抗體如HMIM5、S-100蛋白結合使用。惡黑的典型免疫組化表達顯示HMB45、S-100蛋白、Vimentin陽性，但少數惡黑可出現異常免疫表型：如瘤組織偶爾灶狀表達CK、CEA、EMA、Desmin，應予注意。
　　由於病灶的擴展常使得頭頸部粘膜惡性黑色素瘤難以準確的確定原發部位，並且衛星病灶及無色素型黑色素瘤的存在，使傳統的皮膚惡性黑色素瘤的TNM分期無法適用於粘膜惡性黑色素瘤。目前，美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)和國際癌症聯盟(Union International Contre LE Cancer，UICC)對頭頸部粘膜惡性黑色素瘤的TNM分期尚無明確定義，臨床上習慣採用Medina臨床分期法，即I期為侷限於原發灶而無淋巴結轉移或遠處轉移；II期為存在區域淋巴結轉移而無遠處轉移；III期為出現遠處轉移者。
　　治療：至今，根治性手術切除或以手術為主的綜合治療依然被認為是治療頭頸部粘膜惡性黑色素瘤最為有效的手段。對於原發灶的治療基本達成共識，即行根治性切除，範圍取決於腫瘤的部位、大小。隨著對粘膜惡性黑色素瘤認識的提高及早期病變發現率的提高，按腫瘤厚度決定切除範圍的原則被提出來，目前一致推崇限制性切除的原則，即切除範圍應限制在邊距l～3cm之間。
　　對於出現頸部淋巴結腫大且無遠處轉移者，治療性頸淋巴結清掃術已經明確。頸淋巴結轉移率5％~50％不等。淋巴結轉移與否與術後生存時間負相關。也有少數人認為患者頸部淋巴結腫大的出現，預示著腫瘤病變的進展和播散，頸淋巴結的清掃並不能提高患者的生存時間。是否行預防性頸淋巴結清掃目前仍有爭論，有學者認為惡性黑色素瘤隱匿性轉移率高，且頭頸部粘膜上皮薄、淋巴引流豐富，加上經常的言語、吞嚥、呼吸等運動容易加速腫瘤的轉移，而淋巴結轉移與生存率密切相關，因此主張行預防性頸淋巴結清掃術；而其他學者認為對頸部的淋巴結保持高度警惕，根據腫瘤厚度和發病部位等腫瘤轉移的高危因素靈活處理。不主張行預防性頸清術，認為頸清術與否對於局部病變的控制和術後存活時間沒有影響。只有臨床出現淋巴結陽性體徵時才考慮行頸清術。臨床若無淋巴結受侵的證據，需行前哨淋巴結活檢。對於前哨淋巴結活檢陽性的患者應該行頸淋巴結清掃。前哨淋巴結狀態是惡性黑色素瘤患者的一個重要的獨立預後因素。
　　放療多年來常被用於頭頸部粘膜惡性黑色素瘤的術後輔助治療，但是由於惡性黑色素瘤具有極強的亞致死損傷修復能力，故傳統的放射療法顯效甚微，多數學者認為放療並未能減少局部復發和提高生存率。但是隨著對放療醫學的研究進展，通過調強治療來提高腫瘤靶區的照射劑量，產生了良好的效果。Wada等認為超分割劑量能達到局部控制，獲得較高的生存率，尤其適用於年輕患者。Gilligan的研究認為術後輔助放療可以減少局部及區域淋巴結的複發率。
　　DTIC、VDS、DDP、CCNU、TAMOXIPHON等藥物常用於惡性黑色素瘤的化療，DTIC(氮烯咪胺、達卡巴嗪)仍被認為是最有效的藥物。目前使用較多的方案包括DTIC+DDP+VDS方案、DTIC+DDP+CCNU+TAMOXIPHON方案等。生物免疫治療在惡性黑色素瘤治療中應用越來越廣泛，其主要通過調動機體免疫力以殺傷腫瘤細胞，包括非特異性免疫：卡介苗(BCG)、干擾素(IFN-α)、白介素(IL-2)、腫瘤壞死因子(TNF)；特異性免疫：腫瘤疫苗(如DC疫苗，多肽疫苗、核酸疫苗)、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL) 和單克隆抗體。由於相對極低的發病率使得直接對粘膜惡性黑色素瘤進行生物免疫治療研究的可能性不大，但是仍然可以將皮膚惡性黑色素瘤的治療經驗借鑑應用於粘膜惡性黑色素瘤。雖然化學治療和免疫治療應用於惡性黑色素瘤的治療已有較長的歷史，但對其在頭頸部粘膜惡性黑色素瘤中的療效各家看法不一。Patel等認為無論單藥化療或者聯合化療對預後都無明顯影響。葛明華等報道藥物治療未能明顯改善局部控制情況，與Andersen等報道的一致。基於惡性黑色素瘤晚期多發生遠處轉移，而病人血清中存在有與自身及異體瘤組織特異性結合的自身抗體，因而尋找更為有效的化療藥物、免疫製劑，探索合理的用藥方法仍有必要。而中醫藥在腫瘤綜合治療治療中，在緩解疾病症狀，提高患者生存質量方面則具有一定優勢。
　　手術治療的效果明顯優於單純放療、化療或生物治療，但是手術與其他方法的聯合治療是否明顯優於單純手術治療尚無明確一致的結論。多數學者認為，以手術為主聯合治療的效果較好。Temam等報道雖然對於總的生存率無明顯影響，但手術聯合輔助治療對比單純手術可以提高頭頸部粘膜惡性黑色素瘤的局部控制率。Wada等報道，術後採用放療、化療、生物治療可提高生存率。而其他學者的研究則未發現單純手術與手術聯合放療或化療或生物免疫治療對頭頸部粘膜惡性黑色素瘤患者的腫瘤復發、轉移以及遠期生存有顯著性影響。
　　預後：隨著對惡性黑色素瘤認識的加深使得對頭頸部粘膜惡性黑色素瘤的診斷及治療水平有了一定的提高，但是頭頸部粘膜黑色素瘤預後仍然較差，文獻報道平均生存期為3.5年，5年生存率為15.65％~46％。總結其預後差的主要原因在於：(1)、頭頸部粘膜惡性黑色素瘤發病部位隱匿，缺乏典型的症狀而導致診斷延遲；(2)、由於無色素型黑色素瘤導致臨床誤診而延誤治療；(3)、頭頸部粘膜豐富的血管及淋巴引流，導致腫瘤容易早期擴散；(4)、受發病部位的解剖結構限制，不能徹底切除腫瘤，導致腫瘤復發、轉移；(5)、術後輔助治療效果不顯著。
　　Medina臨床分期、原發灶手術方式、起源影響復發和轉移。Medina臨床分期以及首次治療效果是影響預後的獨立因素；性別、年齡、原發部位、潰瘍、色素沉著、治療方式等因素不是影響預後的主要因素。原發部位是影響頭頸部粘膜惡性黑色素瘤患者預後的一個重要因素。多數文獻報道，發生於鼻腔和喉粘膜者預後較好，其次是口腔、下嚥，而發生於鼻竇者預後最差。
　　結論：1、原發性頭頸部粘膜惡性黑色素瘤預後差，生存率較低，局部複發率較高，且容易出現淋巴結轉移及遠處轉移。2、影響預後的獨立因素是Medina臨床分期和首次治療效果。其中，腫瘤直徑大、伴有淋巴結轉移、血行轉移者和／或首次治療未控的患者預後差。3、關於術後輔助治療及如何治療，仍是一個需要大規模、多中心研究的課題。