過敏性鼻炎遺傳學研究的價值是甚麼？

　　過敏性疾病的易感性可能是由於許多突變基因的遺傳性而導致的，但遺憾的是，與其它許多複雜疾病一樣，在過敏性疾病中，導致疾病的任何一個特異性的發生於細胞水平的生物化學異常都尚不清楚，儘管關於過敏性疾病的遺傳學研究大多是集中在涉及發病機理的分子通路里。通過研究疾病的遺傳學基礎，其突變基因及異常的基因產物可以通過因此導致的異常表型來發現。識別導致這些疾病表型的基因可以促進我們更好的理解這些疾病的發病機制的基礎，過敏性疾病的遺傳學研究也已經在很多方面深化了我們對疾病的理解。
　　（一）、環境激發的重要性：基因-環境的相互作用
　　過敏性疾病是環境刺激針對遺傳上的易感個體所導致的結果。吸入和食入環境因子被假想為是導致哮喘的一個重要因素，包括過敏原、膳食、呼吸道病毒、空氣中的汙染物、吸菸、內毒素以及職業性暴露。最近的基因-環境研究已經聚焦在被預測可能在識別環境事件及調控環境暴露中發揮重要作用的候選基因的功能SNP位點上。以此為目的，基因-環境相互作用方面的研究使我們更深入理解了過敏性疾病，如哮喘和特應性皮炎的發病機制，及其嚴重性和發展進程。
　　模式識別受體，如CD14和toll樣受體（Toll-like receptor, TLR）4，被認為可以通過激活一系列宿主天然免疫反應而識別和清除細菌內毒素，其SNP變異可改變這些受體的生物學功能，並且當免疫系統正在發育的過程中，可影響哮喘在發育期的起源。在一項以病例對照和家系為基礎的研究中，Smit等發現在特應性個體中，CD14、TLR4和其它的TLR基因的多態性可改變與哮喘風險的相關性，尤其是對於生活在鄉村的患者。在一項關於農場生活環境的研究中，Bieli等觀察到：在長期飲用農場牛奶的個體中，CD14基因啟動子區域的一些特定的等位基因可能是哮喘和過敏性疾病的保護因子。
　　針對屋塵蟎抗原（如Der p 1）的暴露和致敏已經被公認為特應症和哮喘的危險因子。Sharma等發現TGF-β1基因（TGFB1）的單核苷酸多態性改變與哮喘表型（氣道高反應和哮喘的惡化）的相關性，同時，這種相關性可因塵蟎暴露程度而改變，提示可能受到TGFB1基因多態性的不同程度的免疫調節。其它的研究發現屋塵蟎暴露可改變IL10基因的多態性與哮喘以及樹突細胞相關核蛋白1（dendritic cellCassociated nuclear protein 1，DCNP1）多態性與屋塵蟎特異性IgE之間的相關性。儘管這些發現並沒有得到驗證，但它們為我們提供了基因-環境與過敏原間的相互作用的初步證據。
　　空氣汙染對哮喘易感性的影響也可能受到編碼炎症細胞因子和新陳代謝酶的基因的多態性的調節。最近，Salam等研究了精氨酸酶基因（arginase, ARG）（亞硝化應激反應中涉及的基因）的多態性，他們觀察到ARG1基因的一個單體型相互作用發生在兒童時期臭氧的暴露和哮喘的風險之間。谷胱甘肽-s-轉移酶多態性可能也影響兒童時期周圍空氣汙染對哮喘的風險，尤其是當控制了臭氧的濃度以及柴油排洩顆粒物的時候。此外，環境中的菸草含量與兒童哮喘風險與TNF-a基因（TNFA）和染色體17q21區域的SNP改變相關，也證明了基因-環境相互作用。
　　儘管基因-環境在哮喘中的作用方面的數據不斷出現，但現在傳統研究的挑戰在於如何將事關哮喘的分子、臨床和流行病學數據結合起來，以期發現更加完善的基因-環境相互作用機制，進而促進哮喘患者的個性化干預。此外，遺傳流行病學的應用可能為解決觀察流行病學中存在的單純的因果推斷這個弊端提供真正的機遇。環境暴露的流行病學研究可能會發現一些由於行為、生理以及社會經濟學因素引起的疾病的虛假病因與暴露和疾病終點均相關。一個解決的方法是使用孟德爾的隨機原則，即一種性狀的遺傳不依賴於其它性狀的遺傳。
　　（二）、發現發病機理的新的模型
　　圖2. 過敏性疾病的易感基因
　　（引自Genetics of allergic disease. Allergy Clin Immunol, 2010, 125(2 Suppl 2):S81-94 ）
　　過敏性疾病的遺傳學研究已經很清晰的顯示特應症傾向的影響因素與影響疾病進程的因素有所不同，然而，這些疾病因素需與特應症相互作用以觸發疾病。例如，對於哮喘患者，支氣管狹窄大多是由針對吸入性過敏原的過敏反應而觸發的，同時伴有肺部的嗜酸性粒細胞炎症，但是在一些具有“哮喘易感基因”但非特應症的個體中，哮喘是由其它的暴露因素所觸發的，比如甲苯二異氰酸酯。這些特應性免疫反應基因和組織特異性因子也適用於特應症的其它臨床表現，比如鼻炎和特應性皮炎。我們可以將這些在過敏性疾病中有貢獻的基因分為四個群，見圖2。
　　首先，有一類基因直接參與調節針對環境暴露的反應。包括編碼與微生物暴露程度相互作用的天然免疫系統的組分，以改變過敏免疫反應的風險，比如編碼脂多糖反應通路組分的基因CD14和TLR4。其它環境反應基因，包括解毒酶，比如谷胱甘肽-s-轉移酶基因可調節包括氧化劑壓力（比如吸菸和空氣汙染）在內的暴露因素的作用。
　　第二個主要的群包括非假想的基因組策略所發現的基因，主要涉及在粘膜表面保持上皮屏障完整性以及環境暴露後上皮的免疫系統的信號通路基因。例如，直接影響皮膚屏障功能的中間絲相關蛋白（filament-aggregating protein, Filaggrin, FLG）基因的多態性不僅與特應性皮炎的發病風險相關，也可增加特應性的致敏。編碼甲殼酶的基因在調整哮喘患者的過敏性炎症中發揮重要角色，同時在上皮有高水平的表達，並可選擇性的激活巨噬細胞。PCDH1基因是細胞粘附分子家族的一個重要成員，其在支氣管上皮表達，已經被證實是氣道高反應的易感基因。
　　第三群基因是參與免疫調節反應，包括IL13、IL4RA、STAT6、TBX21（編碼T-box轉錄因子）、HLAG和GATA3，這些基因負責調控Th1/Th2分化和效應子功能，其它的基因，包括IRAKM和PHF11基因，它們可以調控過敏性疾病發生在終末器官（呼吸道、皮膚和鼻腔）的炎症反應。
　　最後一類基因負責決定慢性炎症的組織反應，比如呼吸道重塑。它們包括在成纖維細胞和平滑肌細胞表達的ADAM33基因、在平滑肌和炎症細胞中表達的PDE4D基因以及編碼在皮膚表達並且與特應性皮炎密切相關的一種新型膠原蛋白COL29A1基因。
　　至此，認識到參與調控特應性免疫反應的基因的遺傳變異並不是唯一或者主要的決定過敏性疾病易感性的因素，這一見解更加突出了過敏性疾病的發病機制中局部組織反應因素和上皮易感因素的重要性。這可能是已經開展的遺傳學研究對於過敏性疾病研究的最大的貢獻，未來也有望能研發出以疾病發病機制中的新的、起到最關鍵作用的通路為靶點的新的治療策略。
　　（三）、致敏和進程：FLG在特應性皮炎和哮喘中的作用
　　特應性皮炎經常代表了兒童時期特應症的第一個臨床表現，也提示其後存在較高的發展為持續哮喘高風險。目前FLG基因的研究已顯示兒童早期溼疹和隨後發生哮喘的相關性，這一定程度上是由於上皮屏障功能的缺陷導致的針對過敏原的致敏反應的增強導致的。FLG在上皮屏障功能中發揮關鍵作用，這種蛋白是表皮的蛋白脂質角質層的一個主要組分，其對於水分滲透以及阻斷微生物和過敏原至關重要。2006年，Smith等報告FLG基因的功能缺失突變導致了尋常型魚鱗病，後者是一種以皮膚乾燥伴有魚鱗狀鱗屑為特徵的嚴重皮膚功能障礙，並且易發生特應性皮炎傾向，並與哮喘相關。FLG基因的突變表現為一種半顯性模式，純合突變或複合雜合突變（R501X和2282del4）的攜帶者均可發生嚴重的尋常型魚鱗病，而雜合突變者只發生輕度的疾病。
　　隨後，這些突變也被證實與特應性皮炎、哮喘以及過敏相關。通過過敏原的皮膚暴露，FLG基因突變引起的上皮屏障功能缺陷會激發全身的過敏反應，並且啟動過敏反應的自然進程（atopic march），這一假說最近通過對一種自發隱性突變片層狀尾巴的鼠的分析得到證實，這種鼠先前已被證實是對鼠FLG基因進行了移碼突變的所導致的表型，在這種突變的純合子小鼠中局部應用抗原可以導致皮膚抗原吸收增強以及由此發生的抗原特異性IgE和IgG抗體反應。
　　（四）、生命早期的重要性
　　目前已達成共識：包括特應症和哮喘在內，表型的檢測，比如臍帶血免疫反應、呼吸道功能和支氣管高反應性，在新生兒階段均可預測隨後過敏性疾病的發生發展。胎兒發育遲緩也被證實與兒童時期肺部受損有關。除此之外，特應症和肺部發育之間很可能也有相互作用。諸多遺傳學研究已經證實生命早期的發育在過敏性疾病中的影響，例如，2001年有學者通過一項全基因組定位克隆研究，發現ADAM33是哮喘的一個易感基因，其多態性與哮喘易感性和氣道高反應（而非特應症或者血清IgE濃度）相關。此外，ADAM33基因在呼吸道平滑肌細胞和成纖維細胞的選擇性表達高度提示，其活性的改變可能引起上述細胞的功能異常，而這些細胞對氣道高反應以及重建都很關鍵。和成人的呼吸道一樣，多個ADAM33蛋白亞型存在於人類胚胎肺中，在8～12周進行檢測，發現ADAM33的多態性與生命早期的肺功能的一些檢測指標相關，這一發現儘管至今尚未得到驗證，但提示這個基因的變異可能在子宮或者生命早期就決定了肺的發育。最近，Bouzigon等報告編碼ORMDL3基因區域、位於17q21染色體的單核苷酸多態性與哮喘相關，的一項驗證研究發現編碼ORMDL3基因區域、位於17q21染色體的單核苷酸多態性與與早發（小於4歲）的哮喘相關，而與遲發哮喘無關，這進一步證實了生命早期對於哮喘發生的重要性。此外，在對香菸暴露進行校正之後，他們發現早發哮喘在有香菸暴露的患兒中，其發病風險是有香菸暴露的2.9倍。