惡性骨腫瘤的化療（六）常見的化療方案有哪些？

　　一、 Rosen的T方案
　　1973年Rosen對準備行腫瘤大塊切除，人工關節置換的病人，採用術前VCR，HD-MTX-CF及ADM的聯合化療（T5方案），術後根據腫瘤組織的壞死程度確定術後化療方案。對Ⅲ-Ⅳ級反應的病例，術後繼續使用T5方案，對I-II級反應的病人，術後改用T4方案，即加用CTX，這是新輔助化療的最早應用。隨後Rosen又基於BCD聯合應用對骨肉瘤有效，將BCD加入T方案，形成T7方案。T7方案的特點是增加了用藥數量及延長了用藥時間。隨訪結果顯示，T7方案所致Ⅲ-Ⅳ級化療反應的比率是54％，五年生存率為74％，優於T5方案。1978年Rosen設計了T10方案，主要是把順鉑加入到術前化療反應為I-II級的病人、特別對於那些有肺轉移的病人，經術後加用DDP可提高其生存率。 Rosen的研究結果T10方案優於T7方案，其五年無復發生存率達到54％－68％，總體生存率64％－80％，但CCSG（Children's Cancer Study Group）及COSS-82對T10方案重新進行臨床研究，其結果與Rosen的結果相反，認為T10方案不能改善術前化療效果差的病人的生存率。Rizzoli研究中心的研究結果也顯示T10方案並不能改善病人的生存率，其經過長時間隨訪認為，T10方案和T7方案的生存率沒有明顯不同。雖然在各項研究中進行比較非常困難，但毫無疑問Rosen的T10方案是一項效果明顯，但卻複雜而有副作用的方案，它可能在一些研究中心治療少量病例時未能體現出預期的效果。Rosen在對T7、T10化療方案的療效觀察中，組織學壞死率100％的患者幾乎全部存活。之後他認為術前化療可有效防止轉移，患者術前接受了充分化療，術後無需再給予高劑量的化療，以減少不必要的化療副作用而設計了T12方案。T12方案的特點：對術前化療效果好的病人，術後只給一次BCD、二次HD-MTX的化療，減少術後用藥量。另外，術前化療中減掉了有心臟毒性作用得ADM，結果顯示與T10方案的結果（CR+PR）無明顯差異。T12方案隨訪結果顯示其五年生存率為80％左右。1991年Rosen在T12方案的基礎上，將目前被認為對骨肉瘤有效的IFO加入方案中，形成了T19方案，以提高術前化療效果（表31－5－1）。
　　表31－5－1 T19方案
　　A.甲氨喋呤
　　12000mg/m2 i.v. 第一、二週
　　B.異環磷酰胺
　　2000mg/m2/d i.v. 第一天至第六天
　　C.甲氨喋呤
　　12000mg/m2 i.v. 連續兩週,自B兩週後
　　D.異環磷酰胺
　　2000mg/m2/d i.v. 第一天至第六天 ,自B三週後
　　E.甲氨喋呤
　　或順鉑
　　阿黴素
　　12000mg/m2 i.v. 連續兩週,自D兩週後
　　120mg/m2 i.v. 第一天，自D兩週後
　　60mg/m2 i.v. 第一天，自D兩週後
　　F．手術切除
　　注：如果術前評估及標本的壞死率達到CR+PR，術後兩週開始延用術前化
　　療方案；如果未達到CR+PR的，術後化療將術前方案中E改為順鉑+阿黴素。
　　
　　二、Coss研究方案
　　Coss是德奧兩國骨肉瘤化療協作研究小組的簡稱。自1977年至今，已先後進行了Coss-77，Coss-80 ，Coss-82，Coss-86等系列化療方案的研究。Coss-86（表31－5－2）在Coss-80化療方案的基礎上進一步強化化療方案，以進一步提高預後不良患者的生存率。與Coss-80不同的是，順鉑不再以單藥使用，而是與IFO聯合使用。Coss-86另一個研究目的是通過動脈給予DDP以加強局部化療效果，進一步提高保肢率，但其研究結果顯示，術前化療所致的腫瘤壞死率並不高於全身化療的作用。研究的結果還通過組織病理學確定腫瘤化療後壞死程度和測定標本內鉑的含量，最終的結果是降低腫瘤局部複發率，提高生存率。
　　三、Jeffe的TIOS(treatment and investigation of osteosarcoma)化療方案
　　80年代初Jeffe設計了TIOS-Ⅰ（80年初－85年）和TIOS-Ⅲ（85－89）經動脈給藥比較MTX和DDP術前化療療效的研究。經研究認為DDP經動脈給藥的術前化療，效果明顯好於MTX；療效與療程數及DDP累積量有關；術後強化化療可提高術前化療反應差的病人的生存率；化療療效的提高可增加保肢率，未來化療的發展是識別療效差的患者，給予相應的劑量強度的化療，提高生存率。
　　四、Rizzoli研究所的化療(Bacci)
　　意大利Rizzoli研究所是著名的骨腫瘤中心，自1972年開始對骨肉瘤的化療進行研究，1983年開始應用新輔助化療，不斷更新方案，主要探討了輔助化療的意義，保肢的安全性，MTX大劑量與中劑量的療效對比和新輔助化療動靜脈雙途徑給藥方案的療效。其化療方案通常包括術前二週期靜脈大劑量甲氨喋呤、及動脈順鉑、靜脈阿黴素；根據術後化療組織學反應分級（壞死率大於或小於90％）決定是否加用IFO和VP-16。1991年Bacci對125例骨肉瘤應用MTX、DDP、ADM聯合化療，其中Ⅲ、Ⅳ級佔74％，2年生存率87％；對另一組應用MTX、DDP治療127例病人中，Ⅲ、Ⅳ級佔52％，2年生存率59％。目前該研究所採用雙途徑的新輔助化療治療骨肉瘤，隨訪一至三年的持續無瘤存活率高達87％，局部複發率僅為8％，保肢率為92％。
　　五、美國CCG方案
　　1991年Miser等報告了Mayo Clinic應用IFO（異環磷酰胺）治療骨肉瘤的研究。他們採用IFO，HD-MTX及Doxorubincin聯合用藥，結果顯示Ⅲ－Ⅳ級的組織學反應為85％。這是至今為止骨肉瘤化療所取得的最好結果。因而，CCG（Children’s Cancer Group）1993年設計樂CCG7921研究方案，目的是重複研究IFO的效果，以便推廣。該方案目前仍在研究之中。
　　1991年Leinerman報道了應用MTP-PE（Muramyl Tripeptide-Phosphatidyl Ethanolamine 三肽磷脂酰乙醇胺）治療複發性骨肉瘤的初步結果，發現腫瘤組織周圍被纖維組織包裹，炎性細胞浸潤，多數腫瘤細胞死亡。MTP-PE治療腫瘤的機理是通過激活單核巨噬細胞系統，使之變成毒性巨嗜細胞，從而殺傷腫瘤。許多亞臨床及臨床研究已證實MTP-PE的效果，因而CCG7921方案中也包括了對MTP-PE的研究。CCG7921方案中設計了10周的術前化療，病人隨機分為兩組，A組用ADM，HD-MTX及IFO，B組用CDP代替IFO，以觀察兩組療效的差異，從而確定IFO的效果。MTP-PE也在術後隨機用於兩組病人中（表31－5－3）。現在進行的三期CCG-POG93-51試驗，將會表明免疫學治療在CCG方案中能否提高骨肉瘤病人的生存率。
　　表31－5－3 CCG7921方案
　　術前化療
　　術後化療
　　A組
　　阿黴素
　　順鉑
　　大劑量甲氨喋呤
　　阿黴素
　　順鉑
　　大劑量甲氨喋呤
　　活檢
　　隨機分組
　　A組+MTP-PE（三肽磷脂酰乙醇胺）
　　阿黴素
　　順鉑
　　大劑量甲氨喋呤
　　化療評估
　　手術
　　阿黴素
　　順鉑
　　大劑量甲氨喋呤
　　MTP-PE
　　B組
　　阿黴素
　　異環磷酰胺
　　大劑量甲氨喋呤
　　阿黴素
　　異環磷酰胺
　　大劑量甲氨喋呤
　　B組+ MTP-PE（三肽磷脂酰乙醇胺）
　　阿黴素
　　異環磷酰胺
　　大劑量甲氨喋呤
　　阿黴素
　　順鉑
　　大劑量甲氨喋呤
　　MTP-PE