惡性骨腫瘤的化療（二）中常用的藥物有哪些？

　　不同的腫瘤應選擇不同的化療。主要依據腫瘤的生物學特性及對抗腫瘤藥物的敏感性來選擇。如骨肉瘤是以大劑量甲氨喋呤、順鉑、阿黴素、異環磷酰胺為主的化療。而尤文肉瘤則是以長春新鹼、阿黴素、放線菌素D、環磷酰胺和Vp-16為主的聯合化療。
　　一、化療藥物
　　（一）相關概念
　　1、細胞週期：指細胞從前一次分裂結束起到下一次分裂結束為止的活動過程，可分為G1期（主要進行細胞體積的增大,併為DNA合成作準備。不分裂細胞則停留在G1 期, 也稱為G0 期）、S 期（DNA 合成時期）、G2期（細胞分裂準備期，繼續RNA和蛋白質的合成）、M 期（細胞分裂期）。
　　2、增殖細胞群：指處於細胞週期中按指數不斷分裂的細胞，這部分細胞佔腫瘤全群的比例稱生長比率（growth fraction,GF）。GF值越大，腫瘤生長越迅速，對藥物越敏感。反之，亦然。
　　3、靜止細胞群：即G0期細胞。指暫不增殖的後背細胞。當增殖細胞群的細胞被大量殺滅後，這類細胞即可補充。G0期細胞是腫瘤復發的根源。
　　4、無增殖能力細胞群：細胞不具備增殖能力，最終老化死亡。
　　（二）作用機制
　　在惡性骨腫瘤的化學治療中，化療藥物通過抑制DNA合成、破壞DNA的結構與功能、抑制蛋白質的合成及改變機體激素平衡等多方面的作用，起到殺死腫瘤細胞的作用，從而達到臨床治療的作用。化療藥物通常殺傷增殖細胞群，GF值越大即細胞增殖週期愈短的腫瘤，對化療愈敏感。
　　（三）分類
　　按作用原理分類
　　1、抑制DNA合成
　　（1）二氫葉酸還原酶抑制劑：使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，脫氧胞苷酸合成受阻而抑制腫瘤細胞DNA的合成。如甲氨蝶呤等。
　　（2）胸苷酸合成酶抑制劑：阻止脫氧尿苷酸甲基化，使其不能轉變為脫氧胸苷酸而抑制腫瘤細胞DNA的合成，如氟尿嘧啶等。
　　（3）嘌呤核苷酸合成酶抑制劑：阻止肌苷酸轉變為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，從而抑制腫瘤細胞DNA的合成，如巰嘌呤等。
　　（4）核苷酸還原酶抑制劑：阻止胞苷酸轉變為脫氧胞苷酸，抑制腫瘤細胞DNA的合成，如羥基脲等。
　　（5）DNA多聚酶抑制劑：影響DNA的合成，干擾DNA的複製，從而抑制腫瘤細胞DNA的合成，如阿糖胞苷等。
　　2、抑制蛋白質合成
　　（1）影響微管蛋白裝配藥：干擾腫瘤細胞有絲分裂時紡錘體的形成，如長春新鹼等。
　　（2）干擾核蛋白體功能藥：抑制腫瘤細胞蛋白合成的起步階段，如三尖杉酯鹼等。
　　（3）阻止氨基酸供應藥：能降解血液中的門冬酰胺，使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺酸的供應，如門冬酰胺酶。
　　3、破壞DNA的結構與功能
　　（1）烷化劑：烷化基團與瘤細胞的親核基團反應，與DNA發生交連而破壞DNA，如環磷酰胺。
　　（2）金屬化合反應劑：順鉑產生的二價鉑可與DNA上的鹼基交連而破壞DNA。
　　（3）嵌入DNA干擾核酸合成劑：藥物通過嵌入DNA的鹼基對之間，干擾轉錄。如放線菌素D等。
　　（4）拓撲異構抑制酶：使受損傷的DNA得不到修復，如羥基喜樹鹼。
　　4、改變機體激素平衡：起源於激素依賴性組織的腫瘤，可通過改變機體激素的平衡狀態而得到治療，多用於骨轉移癌。
　　（1）直接或反饋作用劑：如應用地塞米松及甲羥孕酮酯治療淋巴瘤及乳腺癌的骨轉移。
　　（2）阻斷性激素受體作用劑：如他莫昔芬（三苯氧胺）阻斷雌激素受體治療乳腺癌、卵巢癌的骨轉移。
　　按細胞增殖週期分類
　　1、週期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents,CCNSA）
　　CCNSA可殺滅增殖細胞群中各期細胞，如烷化劑和抗癌抗生素。
　　2、週期特異性藥物（cell cycle specific agents,CCSA）
　　CCSA僅對增殖週期中某一期有效。作用於S期的藥物有羥基脲、氟氧嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等抗代謝藥。作用於M期的藥物有長春新鹼、長春鹼。作用於G2期和M期的有紫杉醇。
　　（三）常見化療藥物
　　1、抗代謝藥：該類藥物在化學結構上與核酸代謝必需物質如葉酸、嘌呤、嘧啶等類似，通過競爭作用而干擾核苷酸的代謝，阻止腫瘤細胞的增殖，屬細胞週期特異性藥物，主要對S期敏感。臨床上用於骨腫瘤的主要有甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
　　1）甲氨蝶呤（MTX）：目前臨床上多以大劑量甲氨蝶呤與甲酰四氫葉酸鈣（HD-MTX-CF）解救的模式來應用此藥。它是1972年由Norman Jaffe首先報道應用的，被認為是骨肉瘤治療的轉折點，這種化療方法目前已成為骨肉瘤治療的基本步驟。HD-MTX-CF的單藥有效率在20％-30％。所謂大劑量MTX是指每次使用比常規劑量大100倍以上的MTX靜滴，一般點滴4-6小時，從而達到克服腫瘤的耐藥性，提高腫瘤組織的壞死率的目的。在滴注完後，必須採取解救措施，以免出現生命危險。甲酰四氫葉酸鈣是四氫葉酸的類似物，進入體內，轉變為亞甲基四氫葉酸和N10-甲烯四氫葉酸，可參與脫氧胞苷酸的合成，可以超越MTX的阻斷部位，起到解救作用。在骨肉瘤治療中，用量為200mg/kg或8―12g/m2（10歲以下12g/m2，10歲以上8g/m2）。
　　2）氟脲嘧啶（5-Fu）：該藥在聯合化療中用於骨轉移癌，特別是原發於消化道的腫瘤和乳腺癌效果較好。一般用法是每次300mg/ m2 ,連用5天，4周重複。
　　2、烷化劑類：是最早應用於腫瘤化療的藥物。該類藥物均具有活潑的烷化基團，通過烷化反應，取代DNA相應基團中氫原子，而產生細胞毒作用。一般被列為細胞週期非特異性藥物。臨床上用於骨腫瘤的主要有環磷酰胺、異環磷酰胺和丙氨酸氮芥。
　　1）環磷酰胺（CTX）：它沒有直接的抗腫瘤作用，必須經肝細胞色素P450氧化酶活化成醛磷酰胺，後者在腫瘤細胞內再分解出磷酰胺氮芥而發生作用。適用於骨肉瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、乳癌等。用法是單藥按1g/ m2 靜推，定期重複，聯合化療和酌減。
　　2）異環磷酰胺（IFO）：它是環磷酰胺的同分異構體，作用機制與CTX相同，但抗腫瘤活性強於CTX。適用於軟組織肉瘤和骨肉瘤及骨轉移癌。用法是按2g/ m2 靜滴，連用3-5天。
　　3）丙氨酸氮芥（MEL）：又稱左旋溶肉瘤素，作用機制與氮芥一樣，適用於尤文肉瘤、多發性骨髓瘤、乳癌等。用法：口服 0.25 (mg/kg/d),共4天，3周重複。靜脈滴注，每次20-40mg,定期重複。
　　3、抗生素：該類藥物一般由放線菌或者黴菌產生，他們在化學結構上具有醌式的芳香結構，通過嵌合於DNA改變DNA模板而干擾mRNA的合成，屬於細胞週期非特異性藥物。
　　1）阿黴素（ADM）：它是從鏈黴菌株發酵液中提取的一種氨基糖苷類抗生素，抗瘤譜廣，對S期細胞最敏感。適用於軟組織肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤等。用法為60mg/ m2 分2天給藥。對血液系統和心臟的毒性作用需引起注意。
　　2）吡喃阿黴素（THO-ADM）：該藥作用機制與適應症與阿黴素類似，對阿黴素耐藥的腫瘤細胞也有效。用法60mg/ m2 分2天給藥，主要的毒副作用在血液系統，心臟毒性較阿黴素小。
　　3）表阿黴素（EADM）：與阿黴素的區別只是在氨基糖部分的4位羥基由順式變為反式，療效與阿黴素差別不大，其對心臟和骨髓的毒性明顯降低。作用機制和適應症與阿黴素相似。用量是60-90mg/ m2 單次給藥或40-50mg/ m2 分2天滴注。
　　4）米託蒽醌（MIT）：其化學結構與阿黴素相近，具有較強的抗腫瘤活性，與很多抗癌藥有協同作用，不會產生交叉耐藥。適用於惡性淋巴瘤、乳腺癌、各種急性白血病等。用法：8-14mg/ m2 ，3周重複，限制劑量在160 mg/ m2 。該藥也有血液系統和心臟的毒性作用。
　　5）更生黴素（ACTD）：又名放線菌素D，是從一種放線菌發酵液中提取的。適用於尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤。用法：10-15ug/kg,連用5天為1療程。可有血液及消化系統副作用。
　　6）博來黴素（BLM）：它與鐵的複合物嵌入DNA，引起DNA單鏈和雙鏈斷裂。該藥進入體內後，迅速廣泛分佈，尤以皮膚和肺部較多，因為該處細胞中酰胺酶活性低，博來黴素水解失活少。主要適用於食管癌、肺鱗癌、皮膚癌，惡性淋巴瘤等。用法是15mg/ m2 ,2次/周，4-6周為1個療程。該藥可引起肺纖維化和高熱等副作用。
　　4、植物藥：是一類從植物中提取出的含有生物鹼等抗腫瘤成分的藥物，是細胞週期特異性藥物，大部分作用於微管，阻止紡錘體的形成，將有絲分裂停止於中期；另有小部分作用於DNA拓撲異構酶，使細胞分裂停止於晚S期或早G2期。
　　1）長春新鹼（VCR）：它是從夾竹桃科植物長春花中提取出的生物鹼，通過抑制微管蛋白的聚合而發揮作用，它還可使細胞增殖同步化，在其後數小時使用的其它化療藥物可以提高療效。適用於尤文肉瘤、軟組織肉瘤、淋巴瘤、骨髓瘤。用法是0.03mg/kg/次，靜脈給藥。該藥有神經系統毒性。
　　2）依託泊苷（VP-16）：又叫鬼臼乙叉甙。通過作用於DNA拓撲異構酶II，使DNA斷裂後不能重新連接，從而發揮細胞毒作用。可用於治療尤文肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性瘤巴瘤、乳腺癌等。用量是60-100 mg/ m2，連用3-5天。
　　3）替尼泊苷（VM-26）：又叫鬼臼甲叉甙、威猛。一方面可以抑制胸腺嘧啶核苷合成，另一方面作用於DNA拓撲異構酶II，從而抑制DNA合成和有絲分裂。主要用於治療惡性淋巴瘤、顱內惡性腫瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、急性白血病等。用量是100 mg/ m2，連用3天。可有消化系統、血液系統、過敏反應等毒副作用。
　　4）紫杉醇（PTX）：又稱泰素，是一種新型的抗微管藥物，可促進微管雙聚體裝配成微管而後通過防止去多聚化過程而使微管穩定化，而此種重組對於細胞生命週期和分裂功能是必要的。主要用於卵巢癌，乳腺癌，肺癌，消化道腫瘤等，用法是135-200 mg/ m2 靜滴3小時，3周重複。該藥可有過敏反應發生，化療前應注意預防。
　　5）泰索帝（TAT）：是從歐洲紫杉的針葉中提取並加以半合成而獲得抗癌藥。它的作用機制、適應症與泰素相似，但效果略強。用法是75 mg/ m2 ，靜滴1小時，3周重複。
　　5、激素類：臨床上多用於血液系統的腫瘤、骨轉移癌，也可用於控制化療的毒副發應。
　　1）腎上腺皮質激素：在腫瘤治療的方面主要有:(1)治療乳腺癌、淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤。（2）惡性腫瘤併發症，如高鈣血癥、顱內壓增高、上腔靜脈壓迫綜合症、脊髓壓迫綜合症和癌性高熱。（3）化療中保護骨髓造血功能，控制嘔吐等不適。
　　2）雄性激素：可以對抗雌激素的作用，主要用於控制晚期乳腺癌、卵巢癌和多發性骨髓瘤。用法是丙酸睪丸素50mg，深部肌肉注射，2次/周，連用3個月。
　　3）雌性激素：抑制體內雄激素水平，改變體內激素平衡，破壞腫瘤的生長條件。可用於治療前列腺癌。用法是溴醋已烷雌酚，10mg/次，口服，3次/天。
　　4）抗雄性激素：通過競爭性結合雄激素受體，阻止腫瘤對雄性激素的攝取。如氟他胺，適用於前列腺癌。
　　5）抗雌性激素：三苯氧胺，又稱他莫昔芬，為非甾體的抗雌激素藥物。通過與雌激素競爭受體而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。用於乳腺癌的治療。用量是20mg/天。
　　6、其他
　　1）順鉑（CDP）：又叫順氯氨鉑。順鉑分子中的鉑原子在抗腫瘤作用中有重要意義，它與DNA連形成交連而抑制癌細胞的增殖，屬於細胞週期非特異性藥物。只有順式有作用，反式無效。順鉑在水溶液中會逐漸轉化為反式和水解。適用於骨肉瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌和肺癌。用法是80-120 mg/ m2 ，靜脈或動脈滴注，定期重複。要注意水化利尿。順鉑可有泌尿系統和神經系統及過敏反應等毒副作用。
　　2）氮烯咪胺（DTIC）：在肝微粒體混合功能氧化酶作用下轉化為具有烷化活性的產物，抑制DNA和RNA的合成，而發揮作用。適用於軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤。用法是：400 mg/ m2 ，連用5天。可有消化系統、血液系統、肝腎功能損傷等毒副作用，但較輕。局部刺激比較明顯，應注意不要外漏。
　　二、劑量強度
　　Hryniuk等在80年代提出了劑量強度的概念，他們所指的“劑量強度”是不論給藥途徑、用藥方案如何，療程中單位時間、單位體表面積所給藥物的劑量，用mg/ m2 /周來表示。“相對劑量強度”（Relative Dose Intensity RDI）則指實際給藥劑量強度與人為的標準劑量強度之比。如為聯合化療，則可計算出幾種藥物的劑量強度及平均相對劑量強度。劑量強度是整個療程中平均每週所接受的劑量，因此在臨床化療中，不論減低每次給藥劑量，還是延長給藥間隔時間，劑量強度均有所降低。動物實驗治療中可見，減低治療藥物的劑量強度，常明顯降低完全緩解率及治癒率。Atsumasa等在1996年對兩組骨肉瘤患者進行了回顧性研究，他們在性別、年齡、腫瘤部位、組織學分型上無明顯差異。均採用HD-MTX、DDP、ADM化療方案（OOS-B），只是劑量強度不同。結果發現劑量強度與5年生存率正相關。MTX的血漿濃度水平在不同病人有所不同，即使是同一病人，在不同療程也不一樣。這可能與年齡、腎臟對MTX的排洩能力等因素有關，同時也受到一些治療因素的影響，如MTX的給藥時間、水化程度等。通過對MTX血漿濃度水平的研究，若干組數據表明MTX的血漿濃度同腫瘤反應率及生存率呈顯著的正性關係。ADM的劑量強度與腫瘤反應率和生存率也有顯著聯繫。
　　在人類腫瘤的臨床化療中，也已有很多資料證明化療劑量強度與治療效果明顯相關。在臨床治療中，對有治癒可能的患者，應儘可能使用可耐受的最大劑量強度的化療以保證療效。當然也不能盲目的追求療效而不顧大劑量化療帶來的副作用。為獲得最大限度的劑量強度，常採取以下措施：1）預先評估患者的承受能力，包括身體條件和經濟條件。2）減少聯合用藥的品種，保證主要的強度。3）可適當應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、自身骨髓移植（ABMT）及外周血造血幹細胞移植（PBSCT）等辦法，來降低藥物對血液系統地影響。