[摘要]
目的：研究丙戊酸鈉和卡馬西平聯合治療對額葉癲癇的臨床療效和安全性。
方法：將額葉癲癇患者分為試驗組和對照組，試驗組給予丙戊酸鈉和卡馬西平聯合治療，對照組給予卡馬西平治療，隨訪半年。
結果：試驗組的療效為：顯效率54.7％、有效率30.2％、無效率15.1％；對照組的療效為：顯效率42.2％、有效率14.5％％、無效率43.3％。兩組的療效有統計學顯著性差異，P＜0.05。
結論：丙戊酸鈉和卡馬西平聯合治療額葉癲癇能夠明顯地提高療效，並且無明顯的不良反應發生，值得臨床作為首選治療方案推廣應用。
[關鍵詞]額葉癲癇；丙戊酸鈉；卡馬西平。
額葉癲癇作為一種特殊類型的癲癇，它的複雜的臨床發作形式和腦電圖特點正在越來越多地受到人們的關注。與常見的顳葉癲癇相比，我們對於額葉癲癇的瞭解還相對較少，診斷和治療水平都有待於進一步的提高。卡馬西平作為部分性癲癇的首選藥物，對於額葉癲癇的療效並不能令人滿意，臨床上渴望一種更有效的治療手段。我們嘗試應用丙戊酸鈉添加治療額葉癲癇，取得了較好的療效。現將我們的資料分析報道如下。
1、資料和方法
（1）入選標準 ①2004年7月～2006年9月在醫院和癲癇中心就診的額葉癲癇患者；②符合1989年國際抗癲癇聯盟關於癲癇和癲癇綜合徵的分類標準：具有典型額葉部位發作的臨床表現；③發作或發作間期腦電圖顯示額部導聯為著的癲癇放電；④既往無腦炎、腦外傷等可能導致癲癇的後天性疾患；⑤頭顱MRI檢查未報告顱內存在與額葉有關的病變。
（2）排除標準 ①有癲癇家族史；②既往已行癲癇外科手術者；③就診前已經服用除丙戊酸鈉和卡馬西平以外的多種抗癲癇藥物；④有肝腎疾病、進行性或變性疾病者；⑤妊娠或哺乳婦女。
（3）一般資料 符合標準入選病例183例，治療未滿六個月而中途退出14例（7.65％），其中失訪6例、5例因無法購藥、3例因不良反應明顯自行停藥，實際完成半年治療的病例為169人。試驗組中男性47例，女性39例；發病年齡5個月～33歲，平均年齡14.32歲；病程3個月～21年，平均11.54年；既往史有高熱驚厥史6例、出生時難產、窒息3例。對照組中男性43例，女性40例；發病年齡4個月～31歲，平均年齡10.12歲；病程2個月～18年，平均9.56年；既往史有高熱驚厥史5例、出生時難產、窒息5例。
（4）方法
將就診的額葉癲癇患者隨機地分為試驗組和對照組，試驗組給予丙戊酸鈉和卡馬西平聯合治療，對照組給予卡馬西平單藥治療。用藥方案：丙戊酸鈉劑量為20mg/kg/d，開始即給予足量，採用賽諾菲公司產品德巴金，500mg/片，分二次服用；卡馬西平起始劑量為5mg/kg/d，一週後加至維持量10mg/kg/d，必要時可調整到15～20mg/kg/d，採用諾華公司產品得理多，200mg/片，也分二次服用。每月隨訪患者一次，至少隨訪半年，然後評價療效。
（5）觀察指標 詳細記錄病史、發作次數、用藥史；入組前均行頭顱CT和/或MRI檢查；所有病例均行腦電圖檢查：採用日本光電1518型視頻腦電描記儀，部分患者行長程錄像腦電監測；常規行神經系統檢查；定期做血常規、肝腎功能檢查；每月隨診，記錄療效和可能的不良反應。
（6）療效判定標準 兩組均以患者治療前一月內的發作頻率作為基線，分別與治療後六個月的發作頻率進行比較。按照第一屆全國癲癇病學術會議制定的療效標準：①顯效為治療後發作頻率比基線減少≥75％；②有效為比基線減少在50％～74％；③無效為和基線相比變化<50％或發作增加。
（7）統計學方法 將兩組間的療效應用卡方進行顯著性檢驗。數據使用SPSS 11.5軟件包進行統計分析，樣本間率的比較採用四格表資料X2檢驗，α＝0.05。
2、結果
（1）兩組之間發病年齡、病程、發作次數、性別、既往史等經統計學處理，P＞0.05，無顯著性差異。
（2）療效評價
表1 兩組間癲癇發作的療效比較 ％（例數）
顯效 有效 無效 合計
試驗組 54.7％（47） 30.2％（26） 15.1％（13） 100％（86）
對照組 42.2％（35） 14.5％（12） 43.3％（36） 100％（83）
By X2 test, X2=17.66，P＜0.05，兩組癲癇發作的療效構成差別有統計學意義。
By X2 test, X2=16.38，P＜0.05，兩組間癲癇發作的療效差別有統計學意義。
（3）發作形式：兩組間發作形式相似，主要包括以下形式。
表2 兩組間癲癇發作形式的比較
試驗組（例） 對照組（例）
姿勢性發作 32 30
過度運動 28 26
喊叫或口裡出聲 25 29
偏轉發作 25 21
愣神 23 25
自動症 19 18
繼發性全面性大發作 17 20
肌陣攣 3 1
右上肢麻木 2 1
強迫思維 1 1
失神樣發作 1 0
（4）腦電圖表現：
發作間期腦電圖所見：額區局灶性尖波、棘波及棘慢波綜合；以一側放電為主，部分同步化明顯；易於向顳部、中央、頂部傳播；睡眠期放電較清醒有增多的趨勢。
發作時腦電圖表現：額區爆發性快活動；額區爆發性慢波節律；爆發性棘慢波節律。當發作時動作較劇烈時，腦電圖常常表現為大量動作偽差。
（5）安全性和耐受性 不良反應：169例患者中出現14種可能相關的副作用。
表3. 兩組間不良反應的比較
試驗組 對照組
體重增加 32 5
納差、噁心 24 17
思睡 13 10
肝功能損害 9 1
頭暈 4 15
便秘 3 2
震顫 3 0
疲乏 3 2
頭痛 2 2
脫髮 2 0
耳鳴 2 1
煩躁不安 1 3
皮疹 1 6
腹瀉 1 1
白細胞下降 0 5
3、討論
額葉癲癇根據病因學分為特發性和症狀性兩大類，兩種不同病因學導致的額葉癲癇在治療方法和預後上可能存在很大的分歧。為了研究不同抗癲癇藥物治療額葉癲癇的最佳選擇方案，避免額葉病灶對研究過多的影響，我們在選擇研究病例時排除了神經影像學檢查上存在額葉異常信號的對象，所有入選病例均無中樞神經系統結構性病變，同時也排除了遺傳性因素的可能性。
額葉癲癇臨床發作形式複雜多樣且具有特徵性，其中以姿勢性發作最為常見，其次為頭眼偏轉發作、過度運動及自動症。原地轉圈和發笑幾乎僅見於額葉癲癇的自動症，而口咽自動症和雙手摸索等則主要見於顳葉癲癇。還有額葉失神樣發作，它與失神性癲癇難以區別，需根據腦電圖的特徵來詳細加以鑑別。
傳統的抗癲癇藥物治療原則為首先選擇一種抗癲癇藥物開始，當發作控制不滿意時再添加另外一種抗癲癇藥物，這樣可以減輕藥物的不良反應。但另一方面卻也會延長髮作的病程。
部分性發作為癲癇最常見的發作形式，以往首選卡馬西平單藥治療後，大部分患者臨床上可以得到有效的控制，但是臨床上對於額葉癲癇的療效卻不太滿意。曾有研究嘗試應用奧卡西平和託吡酯治療額葉癲癇，也有發現聯合應用拉莫三嗪和丙戊酸鈉治療額葉癲癇取得了不錯的療效。丙戊酸鈉作為治療全面性發作的首選藥物，對於部分性發作同時也是有效的，有效率在58～76％左右。它的抗癲癇作用的機制多數與GABA活動有關。在我們的研究中，卡馬西平聯合丙戊酸鈉治療與單獨應用卡馬西平治療額葉癲癇的療效具有統計學的差異，前者的療效明顯要優於後者。還有部分患者雖然發作頻率沒有明顯減少，但是發作程度較前減輕。還有些患者原來的繼發全面性發作消失，發作類型轉化為複雜部分性發作或簡單部分性發作，或者複雜部分性發作轉化為簡單部分性發作。部分患者的腦電圖改善與臨床症狀的好轉呈正相關關係，丙戊酸鈉對普遍性爆發性棘慢綜合波有明顯的抑制作用。
在治療中有部分患者加至目標劑量後發作仍沒有明顯改善，又增加卡馬西平劑量至15～20mg/kg/d後，發現部分患者療效增加，我們認為卡馬西平對於額葉癲癇的療效與劑量相關。當發作控制不理想時，在不增加不良反應的發生的同時，可能地增加治療劑量，會有一些患者從中受益，也有達到發作完全控制的機會。
丙戊酸鈉主要在肝臟代謝，而卡馬西平是一種強的肝藥酶誘導劑，當兩藥合用時會產生廣泛的相互作用。卡馬西平的肝藥酶誘導作用加強了丙戊酸鈉在肝臟的代謝，其代謝產物肝毒性物質4-烯-丙戊酸增加明顯。實驗發現：單用丙戊酸鈉的患者合用卡馬西平後，丙戊酸鈉的濃度下降；當停用卡馬西平以後，丙戊酸鈉的濃度又重新升高。另一方面，丙戊酸鈉增加卡馬西平的活性代謝物卡馬西平環氧化物的濃度，延長其半衰期。因此在臨床聯合用藥的時候要注意相應地調整二者的劑量，必要時進行血藥濃度監測，以免達不到治療濃度或者濃度過高增加不良反應。
本文患者出現的不良反應基本與文獻報道相符，我們發現兩組治療前後的血、尿常規、腎功能和血糖均無異常變化，對照組的不良反應主要表現為頭暈、胃腸道症狀和皮疹，試驗組的不良反應主要表現為體重增加、胃腸道症狀和肝功能的損害。丙戊酸鈉單獨應用或者與其他抗癲癇藥物合用時都可以出現性質、程度不同的不良反應，尤其以合併用藥時發生率高，這些症狀大多發生在用藥的前一個月內，以第二、三週時最明顯，一般很快恢復正常。長期服藥以後可能會發生肝功能的損害，但一般程度很輕，給予保肝藥物治療後大都可以很快恢復。幾例退出研究的病例中不良反應為不能耐受的皮疹和情緒狂躁，無嚴重危及生命的不良反應發生。有時其發生可能是因為調整劑量時增加過快。
額葉癲癇是一組臨床表現較為複雜多樣的具有特徵性的綜合症，對於發作較頻繁的額葉癲癇患者，應用丙戊酸鈉和卡馬西平聯合治療，療效要明顯地高於卡馬西平單藥方案。一經確診就可以直接給予聯合用藥治療，而不需等待觀察單藥的療效後再調整用藥，以免延誤病程。
