1、概述
額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）的臨床表現為額顳葉痴呆（frontotemporal dementia，FTD），是一組以進行性精神行為異常、執行功能障礙和語言損害為主要特徵的痴呆症候群，其病理特徵為選擇性的額葉和（或）顳葉進行性萎縮。FTLD的病因尚未明確，其在臨床、病理和遺傳方面具有異質性。
目前關於FTLD的全球流行病學研究並不多，我國尚無FTLD的流行病學數據。西方國家的數據顯示，FTLD發病年齡為40-80歲，以45-64歲發病最為常見。歐美國家FTLD的發病率為每年（2.7-4.0）/10萬人。在45-64歲人群中，患病率為（15-22）/10萬人。
FTLD是早髮型痴呆的主要原因之一，在由神經變性導致的痴呆中，FTLD為第3位原因，僅次於阿爾茨海默病（AD）和路易體痴呆。男性和女性的FTLD患病率相當。FTLD患者的平均生存期為6.6-11.0年。
早期診斷及早期干預可顯著改善FTLD患者的預後，但我國不同城市和地區之間痴呆患者的診斷和治療率差異很大，提高臨床醫師對FTLD的識別、診斷和治療水平，是早期診治和全程管理的核心因素。
本專家共識主要參照歐洲神經病學學會（EuropeanFederation of the Neurological Societies）指南、國際行為變異型額顳葉痴呆標準聯盟（Intemational Behavioural VariantFTD Criteria Consortium）公佈的標準以及美國神經病學學會發布的相關文獻，對FTLD的臨床分型、診斷、評估及管理進行系統闡述，以期對臨床醫師起到指導作用。
2、常見臨床亞型及診斷標準
FTLD的主要病理特徵為侷限性額顳葉萎縮。早期研究將這類病例命名為皮克（Pick）病，即患者可出現皮克小體和皮克細胞。20世紀後期發現許多額顳葉萎縮患者的腦病理並無典型皮克小體，因而將其更名為非AD額葉痴呆或額葉型痴呆。1994年發表的臨床診斷標準中則統一稱為FTD。
1998年再次修訂該標準，將FTD、進行性非流利性失語（progressive non-fluent aphasia，PNFA）、語義性痴呆（SD）統一命名為FTLD，即一類以進行性的精神行為異常、執行功能障礙和（或）語言損害為特徵的綜合徵。
根據臨床特徵，目前國際上將FTLD分為3種主要的臨床亞型：行為變異型額顳葉痴呆（behavioral variant offrontotemporal dementia，bvFTD）、SD和PNFA。其中SD和PNFA可歸為原發性進行性失語（primary progressive aphasia，PPA）。
此外，在臨床、病理和遺傳方面，FTLD可與進行性核上性麻痺（PSP）及皮質基底節綜合徵（CBS）或相關的運動神經元病（MND）/肌萎縮性側索硬化（ALS）等神經退行性運動障礙合併存在，這些可作為FTLD的特殊亞型。
近年來的組織病理學和遺傳學研究已對FTLD有了更廣泛的瞭解。FTLD的神經病理學主要包括3種亞型：微管相關蛋白-tau蛋白（FTLD-TAU）型、TAR DNA結合蛋白43（FTLD-TDP）型和FUS蛋白（FTLD-FUS）型。此外，還有2種罕見的神經病理亞型，一種是tau蛋白、TDP-43和FUS蛋白陰性而泛素陽性的包涵體亞型，名為FTLD-UPS，另一種是無法辨別的包涵體亞型，名為FTLD-ni。
研究顯示，FTLD-TDP病理亞型與FTLD-MND和SD臨床分型顯著相關，FTLD-TAU病理亞型與PSP和CBS臨床分型顯著相關，bvFTD的病理亞型包括TDP-43型（約50％）、TAU型（約40％）、FUS型及其他型（約10％）。
在遺傳學方面，儘管大多數FTLD病例為散發病例，但也存在少數（10％-20％）家族聚集性病例，表現為常染色體顯性遺傳。已證實了與FTLD相關的一些基因變異，如微管相關蛋白-tau（MAPT）、顆粒蛋白前體（PGRN）、TARDNA結合蛋白43（TARDBP）、含纈酪肽蛋白（VCP）、動力蛋白激活蛋白1（DCTNI）、肉瘤融合蛋白（FUS）和帶電荷的多囊泡體蛋白2B（CHMP2B）基因變異以及最近確定的C90RF72六核苷酸重複擴增。
研究表明，FTLD神經病理分型與特定的遺傳基因突變相關，FTLD-TAU亞型與MAPT基因突變相關，FTLD-TDP亞型與TARDBP、PGRN和VCP基因突變相關，FTLD-FUS亞型與FUS基因突變相關，FTLD-UPS亞型與CHMP2B基因突變相關。
（1）bvFTD
bvFTD是一種以人格、社會行為和認知功能進行性惡化為特徵的臨床綜合徵，約佔FTLD的50％，也是FTLD中病理異質性最強、遺傳性最強的亞型。臨床表現為進行性加重的行為異常，人際溝通能力和（或）執行能力下降，伴情感反應缺失、自主神經功能減退等。
其中，行為異常最為顯著，包括去抑制行為、動力缺失、強迫性行為、儀式性行為、刻板運動和口欲亢進等。bvFTD的表現型變化多樣，不同患者的臨床表現差異較大。
研究發現早髮型bvFTD與FTLD-FUS相關，典型bvFTD與病理亞型的相關性不明確。bvFTD的臨床表現與其病理分型可能存在相關性，研究提示伴情感反應缺失的患者與FTLD-TDP Type1 GRN型相關。
bvFTD主要依靠臨床診斷，目前尚缺乏明確的生物標誌物。國際bvFTD標準聯盟的診斷標準見表1。
（2）PPA
PPA起病隱匿，其特徵是在早期出現顯著的語言障礙（表2），突出表現為逐漸加重的語言生成、命名、語句組織或詞語理解障礙。失語症是疾病早期以及體檢時最顯著的認知障礙，之後其他認知功能也可受到累及[。除了語言相關的功能（如打電話）外，通常不會影響其他日常生活功能。
PPA的診斷標準是：以下3項必須為肯定：最突出的臨床特徵是語言障礙；出現由語言障礙引起的相關日常生活功能受損；失語症是症狀出現時以及疾病早期最顯著的認知障礙。且以下4項均為否定：其他非神經系統變性或內科疾病可更好地解釋認知障礙；精神疾病可更好地解釋認知障礙；疾病早期顯著的情景記憶、視覺記憶或視覺知覺障礙；疾病早期顯著的行為障礙。
PPA包括3種亞型：SD、PNFA和logopenic型進行性失語。其中SD和PNFA屬於FTLD（診斷標準見表2，3），logopenic型進行性失語未歸類為FTLD，因其病理改變更傾向於AD樣改變，臨床表現以自發語言中單詞提取困難和語句及短語的複述能力受損為主，腦萎縮主要累及下頂葉和顳葉。
①SD：SD也稱語義變異型PPA，是一種臨床表現較為一致的綜合徵。其典型表現為進行性流暢性失語，患者呈現嚴重的失命名，對口語和書寫的單詞理解受損，言語流暢但內容空洞，缺乏詞彙，伴表層失讀（可以按照發音來讀詞，但不能閱讀拼寫不規則的詞）和失寫。重症和晚期患者出現視覺信息處理能力受損（人面失認症和物體失認症），可出現更廣泛的非語言功能受損。
SD的發病機制與選擇性、非對稱性顳葉前下部萎縮有關，多以左側優勢半球顳葉受累為主（左側型），而表現為非語言性語義缺陷的患者則以右側優勢半球顳葉受累為主。右側型SD較左側型SD少見，患者主要表現為情景記憶受損，迷路和行為異常如人格改變、移情喪失和強迫行為，其語言缺陷較為少見，語義記憶缺損也限於人物、味道或食物，如人面失認症。
發病3年以上的SD患者，左側和右側型的臨床症狀逐漸開始重疊：左側型患者開始出現行為症狀，右側型患者也會出現廣泛性語義和語言障礙。SD主要與FTLD-TDP病理型相關，75％的患者TDP-43蛋白為陽性，少數患者也可有其他病理學表現，如tau蛋白病變。SD的診斷標準見表2。
②PNFA： PNFA也稱非流暢性/語法錯亂性變異型PPA，患者表現為進行性非流暢性自發語言障礙，包括以語法詞使用不正確或省略為特徵的語法障礙，以發音為基礎的語音障礙和命名性失語。病理表現多為左半球大腦前外側裂周圍的皮質萎縮（前部型）。70％的PNFA與FTD-TAU病理型顯著相關。PNFA的診斷標準見表3。
表1 bvFTD的國際診斷標準
診斷標準Ⅰ 神經系統退行性病變必須存在行為和（或）認知功能進行性惡化才符合hvFTD的標準Ⅱ 疑似bvFTD必須存在以下行為/認知表現（A-F）中的至少3項，且為持續性或複發性，而非單一或罕見事件A早期去抑制行為[至少存在下列症狀（A1-3）中的1個]a:A1不恰當的社會行為A2缺乏禮儀或社會尊嚴感缺失A3衝動魯莽或粗心大意B早期出現冷漠和（或）遲鈍aC早期出現缺乏同情/移情[至少存在下列症狀（C1-2）中的1個]a:C1對他人的需求和感覺缺乏反應C2缺乏興趣、人際關係或個人情感D早期出現持續性/強迫性/刻板性行為[至少存在下列症狀（D1-3）中的1個]a:D1簡單重複的動作D2複雜強迫性/刻板性行為D3刻板語言E口欲亢進和飲食習慣改變[至少存在下列症狀（E1-3）中的1個]：E1飲食好惡改變E2飲食過量，菸酒攝入量增加E3異食癖F神經心理表現：執行障礙合併相對較輕的記憶及視覺功能障礙[至少存在下列症狀（FI -3）中的1個]：F1執行功能障礙F2相對較輕的情景記憶障礙F3相對較輕的視覺功能障礙Ⅲ 可能為bvFTD必須存在下列所有症狀（A-C）才符合標準A符合疑似bvFTD的標準B生活或社會功能受損（照料者證據，或臨床痴呆評定量表或功能性活動問卷評分的證據）C影像學表現符合bvFTD[至少存在下列（C1-2）中的1個]：C1 CT或MRI顯示額葉和（或）前顳葉萎縮C2 PET或SPECT顯示額葉和（或）前顳葉低灌注或低代謝Ⅳ 病理確診為bvFTD必須存在下列A標準與B或C標準中的1項：A符合疑似bvFTD或可能的bvFTDB活體組織檢查或屍體組織檢查有額顳葉變性的組織病理學證據C存在已知的致病基因突變Ⅴ bvFTD的排除標準診斷bvFTD時下列3項（A-C）均必須為否定；疑似bvFTD診斷時，C可為肯定A症狀更有可能是由其他神經系統非退行性疾病或內科疾病引起B行為異常更符合精神病學診斷C生物標誌物強烈提示阿爾茨海默病或其他神經退行性病變
注：a作為一般指南，“早期”指症狀出現後的3年內；bvFTD：行為變異型額顳葉痴呆
（3）合併神經退行性運動障礙的FTLD相關疾病
表2 SD的診斷標準
診斷標準
ⅠSD的臨床診斷
必須同時具有下列核心特徵：
1.命名障礙
2.詞彙理解障礙
必須具有下列其他診斷特徵中的至少3項：
1.客體的語義知識障礙（低頻率或低熟悉度的物品尤為明顯）
2.表層失讀或失寫
3.複述功能保留
4.言語生成（語法或口語）功能保留
Ⅱ 有影像學結果支持的SD的診斷
必須同時具有下列核心特徵：
1.SD的臨床診斷
2.影像學檢查顯示以下結果中的至少一項：
a.顯著的前顳葉萎縮
b.SPECT或PET顯示有顯著的前顳葉低灌注或代謝低下
Ⅲ 具有明確病理證據的SD
應符合下列1以及2或3：
1.SD的臨床診斷
2.特定的神經退行性病變的病理組織學證據（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿爾茨海默病或其他相關的病理改變）
3.存在已知的致病基因突變
注：SD：語義性痴呆；FTLD-TAU：額顳葉變性-微管相關蛋白-tau蛋白；FTLD-TDP：額顳葉變性-TAR DNA結合蛋白43，表3同
表3 PNFA的診斷標準
診斷標準
Ⅰ PNFA的臨床診斷
至少具有下列核心特徵之一：
1.語言生成中的語法缺失
2.說話費力、斷斷續續、帶有不一致的語音錯誤和失真（言語失用）
至少具有下列其他特徵中的2個及以上：
1.對語法較複雜句子的理解障礙
2.對詞彙的理解保留
3.對客體的語義知識保留
Ⅱ有影像學檢查支持的PNFA的診斷
應具有下列2項：
1.符合PNFA的臨床診斷
2.影像學檢查必須至少具有以下1個及以上：
a.MRI顯示明顯的左側額葉後部和島葉萎縮
b.SPECT或PET顯示明顯的左側額葉後部和島葉低灌注或代謝低下
Ⅲ具有明確病理證據的PNFA
應符合下列1以及2或3
1.符合PNFA的臨床診斷
2.特定的神經退行性病變的病理組織學證據（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿爾茨海默病或其他相關的病理改變）
3.存在已知的致病基因突變
注：PNFA：進行性非流利性失語
①PSP：PSP是一種由tau蛋白病變引起的臨床綜合徵，表現為帕金森樣症候群、垂直凝視障礙、姿勢不穩和痴呆，40％的患者表現有對稱性肢體失用。美國國家神經疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders andStroke）已發佈了PSP的臨床診斷標準。多數患者於確診後3-4年內即失去自理能力。
PSP患者的額葉執行功能障礙出現較早且較為普遍，非言語推理能力和言語流暢性受損嚴重，舉詞流暢性受損程度較語義流暢性更明顯；記憶功能通常僅輕度受損，表現為自由回憶能力受損，但再識記憶功能保持正常；人格改變和行為異常的表現常呈多樣化。PSP與FTLD-TAU病理亞型顯著相關。
②CBS： CBS為進行性病程，臨床表現為肢體非對稱性強直、運動遲緩或運動不能。半數以上患者的病程中可出現姿勢性和運動性震顫、肢體肌張力異常、局部反射性肌陣攣、姿勢不穩、跌倒發作、異己手綜合徵、錐體束徵、眼球/眼瞼運動障礙及構音障礙等表現。多數患者在疾病晚期出現痴呆。CBS同樣與FTLD-TAU病理亞型顯著相關。
③FTLD-MND：約10％-15％的FTLD患者同時伴有ALS，C90RF72基因相關性FTLD的顯著特徵是伴有ALS。ALS是以選擇性上、下運動神經元丟失為特徵的慢性進行性神經系統變性疾病，臨床表現為延髓支配肌肉、四肢及軀幹肌肉萎縮無力，甚至呼吸肌麻痺。C90RF72基因中的非編碼GGGGCC六核苷酸重複擴增與FTLD/ALS家族成員是否發病顯著相關。近期研究顯示，C90RF72基因突變與額葉萎縮（伴前顳葉、頂葉和小腦受累）的影像學表徵相關。FTLD-MND主要與FTLD-TDP病理亞型相關。
3、臨床評估
準確的診斷是開展臨床管理和實現最佳預後的前提（圖1）。首先應從仔細詢問病史開始，臨床醫師應該關注患者的精神行為、認知功能和語言功能等。
（1）一般臨床資料收集
病史採集應重點關注患者受損的認知領域、疾病所處的階段、日常生活能力的受損情況及疾病相關的非認知症狀。另外，既往史、合併症和家族史以及教育背景等信息也非常重要。系統的神經系統檢查對鑑別FTLD和其他類型痴呆具有十分重要的意義。
（2）認知領域評估
FTLD患者的認知功能評估可針對執行能力、注意力、語言、社會認知功能（包括精神行為）、學習記憶及視空間覺等領域。
作為神經科臨床醫師，必須瞭解並掌握一些常見的、用於初步篩查FTLD的評估量表，如簡易智能精神狀態評估量表、額葉評估測驗和劍橋認知功能評估量表等。而從事認知障礙臨床診斷的醫師還必須瞭解不同認知領域的常用測驗，如執行功能評估可選用Stroop色詞測驗、連線測驗；語言功能評估可選擇波士頓命名測驗、舉詞流暢性測驗；情景記憶測試可選用聽覺詞語學習測驗、視覺再生測驗。
精神行為症狀評估可選用神經精神症狀量表、額葉行為量表和額葉行為評分進行評估。神經精神症狀量表是多數臨床研究常用的評估工具，但證據顯示神經精神症狀量表評分不能有效地反映FTLD臨床症狀的顯著改變，而額葉行為量表則更為敏感有效，適合對FTLD進行評估。
最近一項應用神經心理學測試鑑別FTLD和AD患者的研究表明，逐步應用舉詞流暢性測驗、波士頓命名測驗及延遲迴憶測驗可有效鑑別FTLD和AD，診斷FTLD的敏感度為64％，其特異度和精確度分別為95.5％和88.6％ 。同時，該研究表明神經心理測驗不能鑑別FTLD-TAU和FTLD-ubiquitin（屬於FTLP-TDP）這2個FTLD病理亞型。
從事FTLD研究的醫師還應該瞭解並儘可能掌握以下神經心理組合測試（參考國際阿爾茨海默病協會相關資料）：Benson複雜圖片模仿和延遲迴憶、語音流暢性測試、（規則/不規則）詞彙閱讀測試、語義型詞彙-圖片匹配測試、語義關聯測試、西北字謎測試（簡表）、複述句子測試、名詞與動詞命名測試、閱讀句子測試以及社交規範問卷、社交行為觀察量表、行為抑制量表、人際反應指數和自我監測量表修訂版等。
（3）神經影像學評估
額葉和顳葉萎縮是FTLD的典型影像學表現，是診斷FTLD的支持證據。但缺乏上述表現並不能排除FTLD。bvFTLD患者右側額葉和顳葉萎縮非對稱分佈，而PPA的特點則為左側顳枕葉非對稱性萎縮。SD患者早期萎縮侷限於左側顳極，隨病情進展，可累及右側顳極、左側額葉和頂葉皮質。
單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）腦灌注成像中的99mTc HM-PAO分佈情況及氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描（FDC-PET）成像可反映局部代謝活動和腦血流。腦血管病變和腦退行性病變中常呈低灌注和低代謝表現。採用三維立體分析方法可提高診斷的敏感度和特異度。
SPECT及PET灌注和代謝成像技術在FTLD診斷中也有相當的應用價值，其識別典型病變區域的敏感度達90％以上，與臨床診斷的高特異度相互補充可提高診斷的準確性，並且可用於鑑別不同FTLD的語言變異。目前臨床上常用的匹茲堡複合物B等分子影像技術在FTLD患者腦顯像中不具病理特徵性，大部分FTLD患者沒有匹茲堡複合物B滯留。這些技術也可用於鑑別不同FTLD的語言變異。
近期研究顯示，磁共振彌散張量成像（DTI）有助於鑑別AD和FTLD（均經腦脊液生物學指標或屍檢確診）。此外，一項病例對照研究顯示白質和灰質DTI擴散係數的改變可鑑別不同類型的FTLD：bvFTD患者雙側額葉和顳葉的灰質平均擴散率增加，灰質丟失，而且連接這些區域的白質束擴散係數存在異常；SD患者左側優勢半球顳葉灰質丟失，平均擴散率增加，下縱束及鉤束的擴散係數異常；在PNFA患者中發現左下額葉、島葉及輔助運動區的灰質丟失和平均擴散率增加，上縱束擴散係數異常。
4、患者管理
（1）藥物治療
目前美國食品藥品監督管理局尚未批准任何藥物用於治療FTLD。FTLD的藥物治療主要是針對行為、運動和認知障礙等的對症治療。許多廣泛用於治療其他類型痴呆和神經退行性疾病的藥物常被用於FTLD的對症治療，其療效參差不齊。常用藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、非典型抗精神病藥物、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑和膽鹼酯酶抑制劑（ChEIs）。
額葉皮質富含5-羥色胺，5-羥色胺功能障礙的臨床特點包括抑鬱、攻擊和衝動，與臨床FTLD的行為症狀類似。一些開放性研究和臨床證據表明5-羥色胺再攝取抑制劑（如氟伏沙明、舍曲林和帕羅西汀）可能改善FTLD患者的行為症狀，如可減少去抑制、衝動、重複行為和飲食障礙等。
但另一項小樣本的隨機安慰劑對照試驗卻發現帕羅西汀（40mg）對FTLD的行為症狀並無改善，並且會加重患者的認知障礙，後者可能與高劑量的帕羅西汀具有抗膽鹼能作用有關。
小劑量的非典型抗精神病藥物（如利培酮、阿立哌唑和奧氮平）可改善FTLD的精神行為症狀，如破壞性或攻擊性行為，但會引起嗜睡、體重增加及錐體外系症狀等不良反應。不僅如此，年齡較大的患者使用這類藥物會增加繼發於心臟病與感染的病死率，因此臨床使用應該謹慎。
鑑於已有確切的證據表明FTLD患者腦內存在穀氨酸遞質系統的異常，因此臨床上可使用N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（如美金剛）治療FTLD。關於美金剛在FTLD患者中的應用，已有一系列體外和體內研究表明其能夠減少tau蛋白的病理性過度磷酸化，提示可對FTLD有一定療效。
同時，多項研究已證實美金剛可以改善FTLD患者的精神症狀，服藥後額葉行為量表、神經精神症狀量表評分改善，以淡漠、激越和焦慮3個亞項的改善尤為明顯，且治療的安全性和耐受性良好；另外，服用美金剛可使FTLD患者雙側腦島和左側眶額部腦皮質代謝活動正常化增加，且這種代謝增加在6個月末時仍能得以維持。
另有一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究納入81例FTLD患者，接受美金剛和安慰劑治療26周，主要療效指標NPI評分在美金剛組呈短期改善（6周，P=0.01），但在研究結束時兩組之間無差異。由於此研究樣本量較小及設計時未採用FTLD特異性的評估量表，限制了對研究結果的解釋，難以得出可靠的結論。
因此，總體而言，既往美金剛治療FTLD的臨床報告和開放性研究已證實其治療有效，而且耐受性良好，因此支持可將其用於FTLD患者的治療。
另外，由於FTLD患者腦內不存在膽鹼能遞質系統的異常，目前的臨床研究尚未發現ChEls對FTLD有效的證據，而且其可能導致精神症狀惡化，尤其是去抑制和強迫行為。因此，英國精神藥理學會在其2011年的指南中不推薦ChEIs用於治療FTLD。
（2）非藥物治療
藥物治療並不能完全消除FTLD患者的負面行為症狀，因此需在藥物治療的基礎上，聯用行為、物理和環境改善策略等非藥物療法。FTLD患者的攻擊性、去抑制和運動障礙，使得患者自身及照料者均存在受傷風險，因此需要針對患者的特定需求，採用個體化的安全改善措施。定期進行有氧運動可增強神經連接網絡、提供神經保護作用和減緩神經退行性疾病的認知功能減退。
FTLD照料者的身心健康也非常重要。由於患者存在顯著的行為障礙和自知力缺失，且發病年齡較輕，其照料者經常會面臨沉重的情感、經濟和體力負擔。與AD患者相比，FTLD患者的照料者中抑鬱和應激均更常見，總體負擔也更高，應通過必要的方式給予照料者更多的教育和支持。
