阿片類藥物治療癌痛的指南

　　2月1日，歐洲姑息治療學會（EAPC）更新了《阿片類藥物治療癌痛指南》，並發表於《柳葉刀?腫瘤學》雜誌（Lancet Oncol 2012, 13: e58）。該指南通過聯合最新證據和專家組的評估意見，總結出16個方面的推薦意見（△表示證據級別較強，*表示證據級別較弱）。
　　1、 WHO 第二階梯阿片類藥物
　　對於輕、中度疼痛以及按時口服對乙酰氨基酚或口服非類固醇類抗炎藥（NSAID）不能充分控制疼痛者，預計添加第二階梯口服阿片類藥物（如可待因、曲馬多）可能緩解疼痛且無嚴重的不良反應，還可使用小劑量第三階梯阿片類藥物（如嗎啡、羥考酮）作為替代藥物*。首都醫科大學附屬北京潞河醫院腫瘤科裴文仲
　　2、WHO 第三階梯阿片類藥物的第一選擇
　　證據表明，口服給藥時，嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮痛療效無顯著差異，這三種藥物均能作為中、重度癌痛的首選第三階梯阿片類藥物*。
　　3、 阿片類藥物的劑量滴定
　　嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的口服即釋、緩釋劑型可用於阿片劑量滴定*，用這兩種劑型滴定時，均應按需補充口服即釋阿片類藥物控制爆發痛。
　　4、 經皮給藥阿片類藥物的作用
　　經皮給藥的芬太尼和丁丙諾啡是口服阿片類藥物的替代選擇，這兩種藥物可能是某些患者的第三階梯阿片類的優選藥物*；對於吞嚥障礙者，也是一種有效的、無創止痛途徑。
　　5、 美沙酮的作用
　　美沙酮的藥代動力學複雜，半衰期長且具有不可預知性。該藥可作為中、重度癌痛患者第三階梯阿片類藥物的首選，也可作為後續選擇*，僅供有經驗的專業人士使用。
　　6、 阿片類藥物間的轉換
　　對於接受第三階梯阿片類藥物治療但未獲充分止痛效果、且不良反應嚴重和（或）難以有效治療者，替換其他阿片類藥物可能使之獲益*。
　　7、 阿片類藥物等效劑量
　　當進行阿片類藥物轉換時，存在不同信度水平的劑量轉換比。這些轉換比是建立在轉換前的阿片止痛效果滿意的前提下的。因此，當患者因阿片類藥物止痛效果不滿意和（或）合併嚴重不良反應而進行阿片轉換時，根據臨床經驗，轉換後的起始劑量應低於根據已發表的等止痛比率（equianalgesic ratios）計算而得出的數值。所有患者在阿片轉換後都需要根據臨床止痛療效進行劑量滴定。
　　8、 阿片類藥物的給藥途徑
　　皮下給藥途徑對於嗎啡、二乙酰嗎啡和氫嗎啡酮而言簡單、有效，應作為不能口服或經皮給藥者的首選途徑△；靜脈輸注可用於合併皮下給藥禁忌證者（如周圍水腫、凝血功能障礙、外周循環不良、需要輸注的液體量大、阿片劑量大）△；靜脈內途徑的阿片滴定應僅在臨床需快速控制疼痛時採用△。
　　靜脈內和皮下輸注可用於不能通過口服或經皮獲得充分止痛者，以期獲得最佳止痛效果*；皮下和靜脈給藥途徑下，若患者本人能夠而且願意控制解救劑量，可採用患者自控鎮痛技術*；嗎啡從口服轉為皮下和靜脈內給藥時，轉換比基本相同，均為3:1～2:1*；儘管阿片類藥物直腸給藥有效，但常不易獲得適合劑型且很多患者無法接受，故僅作為次選*。
　　9、 治療爆發痛的阿片類藥物
　　未控基礎性疼痛所致的疼痛加重，應給予口服即釋阿片類藥物治療；按時服用阿片類藥物時，要預先確定爆發痛的解救劑量△。爆發痛（如偶發疼痛）可通過口服、即釋阿片類藥物或芬太尼含片或鼻噴劑得到有效處理。對於一些患者而言，芬太尼含片或鼻噴劑較即釋口服阿片類藥物更適合，因其起效更迅速而止痛持續時間更短。另外，半衰期短的即釋阿片類藥物可用於治療預期性爆發痛，可在疼痛發作前20～30分鐘內給藥*。
　　10、 阿片類相關性嘔吐的治療
　　一些抗多巴胺藥物（如氟哌啶醇）和其他類型但合併抗多巴胺功能的藥物（如甲氧氯普胺），應被用於阿片類藥物所致嘔吐的治療*。
　　11、 阿片類相關性便秘的治療
　　應常規採用輕瀉藥防治阿片類藥物所致的便秘△。無證據顯示哪種輕瀉藥的作用顯著佔優。對於難治性便秘，不同作用機制的藥物聯用可能較單一作用模式藥物更有效。當傳統輕瀉藥無效時，可考慮皮下注射甲基納曲酮。
　　12、 阿片類相關性中樞神經系統症狀的治療
　　哌甲酯可用於改善阿片類所致的過度鎮靜，但有效劑量至藥物過量之間的劑量範圍較窄*。有阿片類藥物相關神經毒性作用（譫妄、幻覺、陣攣和痛覺過敏）的患者，應考慮減量或換用其他阿片類藥物*。
　　13、 腎衰竭患者阿片類藥物的使用
　　對嚴重腎功能受損者（腎小球濾過率＜30 ml/min）應慎用阿片類藥物*。此時應首選芬太尼或丁丙諾啡皮下或靜脈給藥，應小劑量起始，之後緩慢滴定劑量。也可採用權宜之計，如將暫時減低嗎啡劑量或給藥頻率作為短期應對策略。
　　14、 第三階梯阿片類基礎上的對乙酰氨基酚和NSAID止痛
　　為了改善第三階梯阿片類藥物的止痛效果或需要減低阿片類劑量時，可增加NSAID*，但鑑於此類藥物的嚴重不良事件風險，應限制性使用，尤其是對於老年及合併腎、肝或心臟衰竭者。在與第三階梯阿片類藥物的聯用方面，對乙酰氨基酚由於不良反應較少優於NSAID，但其療效並不肯定*。
　　15、 神經病理性疼痛的輔助用藥（抗抑鬱藥、抗驚厥藥）
　　阿片類藥物治療癌性神經病理性疼痛僅部分有效，此時應考慮阿米替林或加巴噴丁△。如不仔細滴定，這些藥物聯用阿片類藥物可能引起更多的中樞神經系統不良事件。
　　16、 阿片類藥物的脊髓內給藥
　　阿片類藥物脊髓內（硬膜外或硬膜內）給藥聯合局麻藥或可樂定，應考慮用於儘管接受了最佳口服/非口服阿片類及非阿片類藥物治療、但止痛效果仍不滿意或不良反應無法耐受者的治療*。
　　阿片類藥物是癌痛藥物治療的核心。早在1996年，EAPC就頒佈了《癌痛的嗎啡治療指南》，並於2001年更新同時更名為《阿片類藥物治療癌痛指南》。3年前，EAPC正式啟動該指南的更新，首先討論確定指南的主體結構和內容，即列出癌痛阿片治療面臨的22項主要問題，之後分別進行系統回顧後作答，並於2010年公佈了其中19項結果。在此基礎上，專家組按照證據級別的分類標準對系統回顧獲得的證據進行了全面評估，並充分討論後達成共識、撰寫新版指南。
　　與目前癌痛治療領域的眾多指南相比，該指南更簡潔有序，客觀有力，給人耳目一新之感。其主要特點表現在3方面：1、更直觀的問題導向性，即先列出問題，再提供證據，其後明確作答，便於讀者快速查閱；2、更科學的證據導向性，建立在系統回顧的基礎上，而不是證據的簡單羅列和引用；3、更明確的臨床導向性，指南專家組把有限的證據與他們豐富的臨床經驗相結合，客觀推薦臨床策略。
　　該指南的更新過程是EAPC專家組對過去10年癌痛阿片類治療領域主要研究的全面回顧，從最初確定的22項主要問題，至出版19項綜述，再到指南中列出的16項內容，我們不難發現，條目數量逐步縮減的主要限制性因素是循證醫學證據不足，這也促使我們在學習借鑑該指南的內容、改進癌痛治療的基礎上，更有針對性地設計臨床試驗，如有條件宜儘量採用隨機、對照及盲法研究，全面提高該領域的整體臨床研究水平。