隨著抗生素的廣泛應用, 細菌耐藥問題日趨嚴重。其中，不動桿菌對抗生素的敏感性發生了巨大的變化，出現了多重耐藥株（MDR），因其表現出高度的耐藥性，我們可能面臨著無藥可治的局面，故而這一問題引起了廣泛的關注。本篇僅就其耐藥發展趨勢、治療選擇及面臨的問題進行探討。
不動桿菌耐藥發展趨勢
不動桿菌屬是一種非發酵糖的革蘭陰性桿菌,其中鮑曼不動桿菌是最常見的條件致病菌, 它廣泛分佈於醫院環境中，在高危人群中可引發嚴重的感染。同時不動桿菌屬耐藥機制複雜，易表現為多重耐藥性, 又因其生命力強,可長期在醫院內定植，易造成感染的爆發流行，故人們更加關注該菌的耐藥趨勢及引發的感染。
自1991年紐約首次爆發多重耐藥的鮑曼不動桿菌（MDR-Ab）感染後,該菌的耐藥日益嚴重。2000年，來自SENTRY的調查顯示，該菌對一線藥物碳青黴烯類的耐藥率從2％上升至46％～54％[1]。這一事件成為全球性的標誌事件。此後該菌的耐藥性仍在飛速進展，1998年臺灣國立大學醫院分離出對目前常規檢測的藥物全耐藥的不動桿菌，稱之為泛耐藥菌（PDR-Ab）。自此這一菌株在全球迅速增加。
該菌的耐藥並非偶然，它與細菌耐藥變遷的總體趨勢一致。目前研究認為獲得MDR-Ab感染的危險因素主要與患者病情嚴重程度、治療干預強度、免疫力、基礎心肺功能、接受多種侵襲性操作、機械通氣、廣譜抗生素使用等有關，這些決定了它在院內的分佈以ICU、血液、移植、燒傷等病房多見。它主要引起醫院獲得性肺炎尤其是呼吸機相關性肺炎、菌血症、尿路感染、腦膜炎等，其中在機械通氣患者中引起的下呼吸道感染已越來越受臨床的關注。
該菌耐藥變遷的重要意義在於: 對碳青黴烯類的耐藥將意味著同時對多種抗生素耐藥。不僅如此，隨著PDR-Ab的出現，將有可能把我們真正推向無藥可治的地步，故近年來掀起了如何應對這一嚴峻挑戰的熱潮。
所謂多重耐藥株，是指對常用的7類抗假單胞菌的抗生素（包括: 抗假單孢的青黴素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青黴烯類、四環素類、磺胺類）中的至少5類耐藥的菌株。而泛耐藥株（PDR）則是對上述7類抗生素全耐藥的菌株，它是MDR中的特殊類型。
MDR-Ab的治療――含舒巴坦的製劑
MDR-Ab，尤其是對碳青黴烯類耐藥的不動桿菌(CR-Ab)往往對含舒巴坦的製劑敏感，這與細菌的耐藥機制有關。因其產生多種水解酶是主要的機制，針對此，舒巴坦與大多數β-內酰胺類不同，它可以直接作用於細菌的青黴素結合蛋白PBP2，從而顯示出它對不動桿菌的獨特殺菌作用。同時它可以抑制細菌產生的多種β-內酰胺酶（TEM1、TEM2、SHV1等）和多數超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs），以此應對多種水解酶耐藥。
不動桿菌耐藥變遷的重要意義在於: 對碳青黴烯類的耐藥將意味著同時對多種抗生素耐藥。不僅如此，隨著泛耐藥菌的出現，將有可能把我們真正推向無藥可治的地步。
不僅理論如此，自1996年起一系列的臨床研究都證實了含舒巴坦的製劑對MDR-Ab（尤其是對CR-Ab）的治療作用。無論是對傷口、呼吸道、泌尿系感染，還是嚴重的菌血症、腦膜炎，都收到了滿意的效果，總體治癒率>80％，而且使用舒巴坦單藥和複方製劑間無差異，從而確立了舒巴坦在治療該菌中的關鍵作用。目前推薦對MDR-Ab可經驗選用舒巴坦複方製劑。尤其是在重症患者及該菌株高發區域，經驗性選擇氨苄西林/舒巴坦可以顯著降低死亡率。
PDR-Ab的治療
1、老藥新用，新藥研發
上述針對MDR-Ab的治療，關鍵之處在於還存在體外敏感的藥物，但對於PDR-Ab，我們應如何治療呢
目前有益的探索主要是針對耐藥機制中的低通透性及泵出機制。相關的研究一方面選擇傳統的多粘菌素E (Colistin)及米諾環素類，因其主要作用於細菌細胞膜，有強的藥物通透性，可產生慢效殺菌作用; 另一方面是新近研發的新型四環素類，替加環素（tigecycline），因其可以克服所有的泵出機制，故在抗生素攝入減少引起的耐藥中效果顯著。
相關研究似乎給我們帶來了一線希望，但仔細分析後不難發現：應用粘菌素類副作用大，腎功能衰竭的發生率在腎功能正常者為27％，在原有腎功能不全者中發生率為58％，限制了臨床使用。不僅如此，它對於肺炎的顯效率明顯低於泌尿系、血行性感染（25％ vs. 80％），而肺炎又是最常見的感染部位，可見該藥無論就療效還是副作用都不甚滿意。四環素類及其衍生物儘管取得了較好的療效，但研究樣本量小，需要進一步證實; 替加環素這一新藥似乎最有潛力[14]，但同樣因樣本量小、尚未上市，而限制了其應用，但是，隨著應用的廣泛，勢必將再度面臨耐藥的產生。所以對於泛耐藥菌株，我們一方面需繼續積累多西環素類及替加環素的使用經驗，同時更迫切的是藉助於對耐藥機制的深入理解，從現有的藥物中選擇合理的聯合用藥及恰當的給藥劑量，從中尋找突破點。
2、PDR-Ab的治療探索
隨著對不動桿菌耐藥機制的深入研究，目前認為產生各種水解酶是不動桿菌的主要耐藥機制，其次是PBP靶位及親和力的改變、外膜通透性下降及通透蛋白的缺失、泵出機制等，就此我們可以探索現有藥物的價值。
①針對PBP結合靶位及產酶耐藥――舒巴坦的優勢
上文中指出了舒巴坦的獨特作用奠定了其在MDR-Ab中的治療作用。但對於一個體外藥敏試驗耐藥的菌株，它能否繼續發揮作用呢？分析目前的PDR-Ab，我們會發現在全耐藥中含舒巴坦的製劑有相當的比例為中介。近年研究認為，舒巴坦的內源性抗菌活性與濃度直接相關[15]。文獻報道對PDR-Ab，選用相對大劑量的舒巴坦（4～6 g/d）有效。這些有益的嘗試提示對於泛耐藥株，如果有中介藥物，若使用足夠的劑量時在體內不一定無效。
②外膜通透性下降及泵出機制――聯合治療的基礎
針對綠膿桿菌的研究指出: 協同聯合主要可克服低水平無滲透力或泵出性耐藥，由於這也是不動桿菌的耐藥機制之一，提示我們聯合治療可能有效。但聯合不是盲目、隨意的，應考慮到藥物的最小抑菌濃度（MIC）。對綠膿桿菌的研究指出當頭孢他啶、阿米卡星的MIC均為16 mg/L時選用最大且安全的劑量可能有效，但當兩者的MIC分別為256 mg/L和64 mg/L時則不再考慮。
目前針對PDR-Ab，有關聯合治療的藥代動力學及臨床療效的研究有限，並且在有限的研究中還存在爭議。
首先一些體外或動物研究並不支持聯合用藥。西班牙學者通過豚鼠不動桿菌肺炎模型，比較泰能單藥或聯合阿米卡星的藥代及藥效動力學。結果顯示，泰能聯合阿米卡星後，最大血漿濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）均下降，肺組織細菌濃度增加，無論是對泰能敏感還是耐藥的菌株都得出一致的結論。由此提示聯合用藥可能會減弱抗菌作用。
然而HsuehPR等人協同聯合實驗的結論卻與之不同，認為亞胺培南聯合舒巴坦或聯合阿米卡星顯示有協同作用，而亞胺培南聯合喹諾酮類或喹諾酮類聯合舒巴坦則無協同作用。同時作者指出儘管協同作用使MIC值降低，但該值仍超過了常規劑量抗生素所能達到的血漿水平，提示這種聯合的治療潛力可能有限。但同時他們也不否認部分患者使用大劑量的亞胺培南(3 g/d)聯合舒巴坦也獲得了成功。可見對於這一耐藥株，體內、體外的藥代動力學可能存在差異，我們需要進一步深入研究聯合藥敏試驗的意義及體內、外藥動/藥效的差異，為臨床提供幫助。
最近的體外藥代動力學研究比較了非傳統治療藥物間聯合用藥的效果。研究顯示多西環素、粘菌素、利福平單藥對不動桿菌的敏感性分別為92％、100％、64％。多西環素和粘菌素聯合對所有菌株均有協同作用，粘菌素聯合利福平僅對20％的菌株有協同，粘菌素聯合美羅培南對12％的菌株有協同。提示多西環素和粘菌素聯合可能是最佳選擇。但臨床可操作性及真正療效尚無報道。
近年提出了多種抗生素的組合模式，如: 頭孢哌酮/舒巴坦或其他頭孢菌素聯合阿米卡星、亞胺培南聯合阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦聯合阿米卡星和亞胺培南、β-內酰胺類聯合氟喹喏酮或利福平 由於都是小樣本報道，我們很難評價其作用的優劣。
隨著對耐藥機制研究的進展，發現了一系列特殊的酶，有文章指出在我國2004年分離出的鮑曼不動菌株中，96.4％的OXA-23型碳青黴烯水解酶PCR為陽性，相關研究顯示該菌株僅對多粘菌素B、米諾環素（多西環素）敏感、頭孢哌酮/舒巴坦為中介。由此提示我們掌握當地耐藥菌流行病學特點並借鑑相關研究，即使不能逐例進行耐藥基因分析，還是有可能經驗性的選擇藥物。我單位針對這一流行病學特徵，在一段時間內經驗性選擇足量的頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環素類，取得了良好效果。
總之，我們在選擇聯合用藥方案時，一方面要考慮到藥物的MIC值，另一方面應儘可能瞭解當地的主要耐藥表型，便於針對不同的耐藥機制，合理聯合用藥。
臨床中存在的問題
1、對於非多重耐藥的不動桿菌, 如何選擇藥物
我們常面臨的問題是當細菌對包括碳青酶烯類等多種抗生素敏感時，是首選傳統的一線藥物碳青酶烯類，還是儘量避免。因為當前細菌耐藥日益嚴重，我們選擇藥物不僅要考慮療效問題，同時還要考慮誘導耐藥及對整體耐藥趨勢的影響。前文提到，細菌耐藥是與抗生素的廣泛應用密切相關的，不動桿菌也不例外。目前的大量研究指出，應用碳青黴烯類藥物是產生MDR-Ab的獨立危險因素。所以我們在治療感染的同時，必須考慮到抗生素導致的細菌耐藥，儘可能選擇有效且低誘導耐藥的藥物。
2、是否能選用舒巴坦單劑治療不動桿菌感染
目前越來越多的研究指出真正對不動桿菌起作用的成分是舒巴坦，臨床研究也支持舒巴坦單劑與複方製劑總體療效無顯著差異，所以從理論上是可以的。但仔細分析相關研究我們不難發現，同一種藥物在治療不同部位感染中的療效是不同的。對於腦膜炎、菌血症有效率在80％左右，而針對肺炎有效率僅有20％～50％，甚至更低。為甚麼會有這種差異呢？這就是我們臨床常見的第三個問題。
3、治療耐藥菌感染的臨床複雜性
文中一開始就提到獲得多重耐藥菌的危險因素，這些使臨床決策更加複雜。這部分患者長期住院、應用多種抗生素，體內往往存在多種耐藥菌定植。在制定決策前，必須要區分是定植還是感染，然而臨床上嚴格劃分界線很難，因為兩者間具有連續性，所以決定治療的時機是尤其重要的，它將直接影響治療的效果。同時此類患者病情遷延，致病菌多樣化，以混合感染為主，臨床有時很難確定此時的不動桿菌是否就是唯一的致病菌，尤其是對於肺部感染，這可能是報道中應用舒巴坦單劑治療不動桿菌肺炎的療效差於腦膜炎、菌血症的一個重要原因。
我們在治療感染的同時，必須考慮到抗生素導致的細菌耐藥，儘可能選擇有效且低誘導耐藥的藥物。總之，在臨床上我們面臨的不僅僅是針對耐藥菌本身應選擇何種藥物，同時還要區分感染與定植、確定治療的最佳時機、不同感染部位對治療反應的差異以及治療對總體耐藥趨勢的影響等一系列複雜的問題。
總結
儘管目前對多重耐藥株，特別是泛耐藥菌株感染還沒有最優化的治療方案，但加強對其耐藥機制的理解、結合藥代及藥效動力學的研究，通過增加藥物劑量、延長輸注時間、甚至改變給藥途徑（如: 吸入）以達到最佳的藥代及藥效動力學，我們仍有希望找到切實可行的治療方案。
目前認為，選擇中介藥物給予足夠的劑量及合理聯合用藥，體內不一定無效; 非傳統抗菌藥物（多西環素、粘菌素、利福平等）的作用需要我們進一步評價。同時針對耐藥菌，更重要的是採取綜合的治療策略，如切斷傳播途徑，積極治療原發病，並且在選擇藥物時要充分考慮臨床的複雜性，同時要制定合理的抗生素使用策略來延緩耐藥。
