2013 年 6 月，英國國立優質衛生和保健研究所 (National Institute for Health and Care Excellence，NICE) 發佈更新了《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》（以下簡稱《指南》）。這是 NICE 發佈的第 5 個慢性乙型肝炎 (CHB) 診療指南。
迄今為止，NICE 發佈的乙型肝炎相關的指南或規範包括：2006 年阿德福韋酯和聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN α-2a)治療 CHB 第 96 號技術評估指南、2008 年替比夫定和恩替卡韋 (ETV) 治療 CHB 第 153 號和第 154 號技術評估指南、2009 年替諾福韋酯 (TDF) 治療 CHB 第 173 號技術評估指南和 2013 年《指南》，該《指南》更新了第 96 號技術評估指南，並將第 153 號、第 154 號和第 173 號技術評估指南包涵其中。
2013 年版英國《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》內容概要
2013 年版 NICE《指南》對 CHB 的自然史、治療目標、治療策略等分別給予了明確的定義或推薦：
1、HBV 感染的自然史：HBV 感染的自然史分為 4 個期：免疫耐受期 (immune tolerance phase)、免疫清除期(immune clearance phase)、免疫控制期(immune control phase) 和免疫逃逸期(immune escape phase)。
NICE《指南》指出，HBeAg 消失的患者可能進入免疫控制期，此期患者血清 HBV DNA 水平很低或檢測不到，ALT 正常，肝纖維化進展風險小。但另有一些患者雖然 HBeAg 陰性，HBV DNA 水平卻升高，這是由於 HBV 基因突變的病毒株所致，該突變株不表達 HBeAg，即為免疫逃逸期，可導致急性壞死性炎症和纖維化進展。
2、CHB 的治療目標：CHB 的治療目標是預防肝硬化、肝癌和肝衰竭。ALT 正常化，炎症計分下降、肝活組織檢查顯示肝纖維化改善或未加重，抑制血清 HBV DNA 水平至檢測不到，HBeAg 消失和抗 -HBe 血清學轉換，HBsAg 消失和抗 -HBs 血清學轉換等是監測疾病進展和治療應答的替代指標。
3、代償期 CHB 成人患者治療策略：代償期 CHB 成年患者抗病毒治療順序：除對 PEG-IFNα-2a 禁忌者外，對其他所有代償期 CHB 成年患者均用 PEG-IFN α-2a 作一線治療。
(1) 成人 HBeAg 陽性代償期肝病患者（圖 1）：給予 PEG-IFN α-2a 作為一線治療，為期 48 周。
如果用 PEG-IFN α-2a 治療 24 周後，HBV DNA 水平下降<2log10 hbsag="">20 000 IU/ml，應考慮停止治療。並且提供二線治療方案。PEG-IFNα-2a 治療未獲得 HBeAg 血清學轉換或者 HBeAg 血清學轉換後復發者可以選擇 TDF 作為二線治療。不能耐受 TDF 或者有應用禁忌證的患者可以選擇 ETV 作為二線治療。
(2) 成人 HBeAg 陰性代償期肝病患者（圖 2）：給予 PEG-IFN α-2a 作為一線治療，為期 48 周。如果使用 PEG-IFN α-2a 治療 24 周後，HBV DNA 水平下降<2log10U／ml 和（或）HBsAg 水平無下降，應考慮停止治療。並且提供二線治療方案。PEG-IFN α-2a 一線治療後，如果 HBV DNA 仍能檢測出，則使用 ETV 或者 TDF 作為二線治療。
核苷（酸）類似物 (NAs) 治療停藥原則：對 HBeAg 陽性代償期 CHB 成年患者，如無肝硬化，需治療至 HBeAg 血清學轉換後 12 個月，可考慮停藥；如有肝硬化，則仍需繼續治療。對 HBeAg 陰性代償期 CHB 成年患者，如無肝硬化，治療至 HBV DNA 檢測不到和 HBsAg 血清學轉換後 12 個月，可考慮停藥；如有肝硬化，則仍需繼續治療。
4、CHB 特殊人群的治療策略：
(1) 代償期 CHB 兒童和青年患者的治療：在開始治療前，與兒童、青年及其父母或監護人討論治療選擇、不良反應和長期預後。在治療開始前，對兒童和青年暴露人類免疫缺陷病毒的個體危險性進行評價，如果需要，經常重複檢測是否有人類免疫缺陷病毒感染。
如證明有明顯的肝纖維化 (METAVIR 記分 F2 或 Ishak 計分 2)，或經連續 2 次（間隔 3 個月）檢測 ALT 異常 (男性 30 U/L、女性 19 U/L)，給予抗病毒治療。抗病毒治療方案與成人相同，考慮 PEG-IFN α-2a 為一線治療方案。
(2)失代償期 CHB 成人患者的治療策略：不要用 PEG-IFN α-2a 治療。對無拉米夫定 (LMV) 耐藥史患者，給予 ETV 一線治療；對有 LMV 耐藥史患者，用 TDF 治療，對於有腎損傷的患者，應減少 TDF 劑量。
(3) 懷孕或哺乳期婦女的抗病毒治療：應與孕婦討論抗病毒治療對其本人和嬰兒的利弊。對第三孕期 HBV DNA>107 U/ml 孕婦，給予 TDF，以降低 HBV 母嬰傳播的危險性；在開始 TDF 治療後定量檢測 HBV DNA 水平，並在嬰兒出生後每月監測 ALT，以確定婦女是否發生產後乙型肝炎發作。
於產後 4 - 12 周停止 TDF 治療，但符合長期治療標準的婦女除外；對嬰兒進行乙型肝炎主動和被動免疫，並按《指南》要求進行隨訪，如嬰兒已按《指南》要求進行主動和被動免疫，則嬰兒無經哺乳傳播 HBV 的危險性，可以哺乳。
(4) CHB 合併丙型肝炎成年患者的治療：建議給予 PEG-IFNα和利巴韋林治療。(5) CHB 合併丁型肝炎成年患者的治療：建議給予 48 周的 PEG-IFN α-2a 治療。如用 PEG-IFN α-2a 治療 6 至 12 個月後，HDV RNA 未下降，則考慮停止治療。否則繼續治療並每年評價治療應答情況，至 HBsAg 血清學轉換後停止治療。
NICE 指南推薦 PEG-IFNα作為 CHB 一線治療藥物的臨床意義
CHB 是由 HBV 引起的慢性進展性疾病，如果沒有及時有效的抗病毒治療，疾病將緩慢進展，最終發展為肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌的風險約為 15％-40％。有效的抗病毒藥物 (NAs) 在臨床應用以來，通過持久地抑制 HBV 複製，可以明顯改善肝臟炎症，使 ALT 恢復正常。
然而經過 NAs 長期治療的患者，特別是肝組織明顯纖維化或肝硬化的患者仍然會發生 HCC。因此，臨床亟需採取有效的抗病毒措施，減輕肝臟炎症，同時有效地延緩和減少肝功能失代償、肝硬化、肝癌及其併發症的發生，改善患者生活質量和延長生存時間。
與以往歐美學者多主張 CHB 一線治療以強效、低耐藥的 NAs (ETV 或 TDF) 為主、較少應用 PEG-IFNα（特別是 HBeAg 陰性 CHB）不同的是，歐洲核心指南即 NICE 指南首次將 PEG-IFNα作為一線抗 HBV 的藥物，建議 PEG-IFN α治療無效時再換用 TDF 或 ETV，其目的就是要在實現有效抗病毒治療的同時，實現機體的持久免疫控制，達到阻止肝功能失代償，特別是降低 HCC 發生的目的。
1、對治療終點的重新解讀：CHB 的治療目標非常明確，就是通過長期有效的抗病毒治療減輕肝臟的炎症和纖維化，阻止或延緩疾病進展，避免肝硬化和失代償性肝病，減少 HCC 的發生，延長生存期和提高生活質量。然而，對抗病毒藥物治療的終點即停藥的標準一直沒有達成統一。
一般認為治療的理想終點是獲得 HBsAg 清除或血清學轉換，即實現臨床治癒。而滿意終點對於 HBeAg 陽性 CHB 則為 HBVDNA 應用敏感的試劑檢測不到，同時持久的 HBeAg 血清學轉換；對於 HBeAg 陰性 CHB 並沒有合適的指標確定為滿意的治療終點。另外 NAs 治療後即使達到滿意終點，停藥後的複發率仍然較高，以至於臨床醫師不能給患者停藥。
那麼 CHB 沒有達到理想的終點就不能停藥嗎？
(1) 免疫控制與治療終點：HBV 感染自然史的研究結果顯示，在沒有經過治療的慢性 HBV 感染者中，有一部分感染者通過機體的免疫控制，可以達到 HBV DNA 抑制，同時伴有 HBeAg 血清學轉換和 HBsAg 低水平，這些人群疾病進展緩慢或不進展。
因此，我們有理由說免疫控制是 CHB 抗病毒治療獲得臨床治癒的關鍵。在目前的兩類治療藥物中，干擾素治療實現免疫控制具有優勢。NAs 治療後病毒可以得到較好的控制，HBeAg 可以消失，但發生 HBeAg 血清學轉換或 HBsAg 消失的人群較少，很難達到持久的免疫控制。
停藥後複發率高，通常需要長期維持，這就會帶來長期治療的安全性顧慮、依從性下降以及治療費用持續增加等困擾。PEG-IFN α屬於具有免疫調節作用的抗病毒藥物，PEG-IFN α治療的作用主要通過調節機體免疫而發生，因此能通過有限療程實現免疫控制，在治療期間不僅可觀察到 HBV DNA 水平下降，同時還有 HBsAg 的明顯下降，尤其是停藥後應答持久，仍能控制 HBV 複製，並可降低遠期的肝癌和肝硬化風險。
(2) PEG-IFNα治療與免疫控制：PEG-IFN α在臨床應用以來，越來越多的循證證據顯示，PEG-IFN α有限療程可實現較高的 HBeAg 血清學轉換與 HBsAg 清除率，即能幫助患者實現停藥後持久應答，甚至獲得臨床治癒，這意味著患者可以避免長期治療的困擾，擺脫治療費用與耐藥風險持續增加的顧慮，並且可以獲得肝癌、肝硬化風險降低的獲益。
Ⅲ期臨床研究結果顯示，PEG-IFNα-2a 治療 HBeAg 陽性 CHB 停藥後 1 年 HBeAg 血清學轉換率為 42％。Buster 等的研究結果證實，PEG-IFNα治療應答者（停藥後 24 周 HBeAg 清除），停藥後 3 年 HBsAg 清除率為 30％。
而 Lin 等的長期隨訪研究結果顯示，與未治療且未獲得 HBeAg 血清學轉換的 CHB 患者相比，接受干擾素治療者不論是否獲得 HBeAg 血清學轉換，累計肝硬化發生率均會顯著下降，其中發生 HBeAg 血清學轉換者的肝硬化累計發生率更低。
2、PEG-IFNα治療 CHB 的臨床療效：近幾年國內外權威指南均推薦 PEG-IFN α作為 CHB 的重要治療藥物。2009 年的 AASLD 指南推薦可使用任意一種抗病毒藥物作為初始治療方案，但明確 PEG-IFN α與 ETV、TDF 應被優先推薦。
在此之後，2012 年版 EASL 指南與 APASL 指南均指出 CHB 治療選擇 PEG-IFN α或 NAs 作為初始治療方案，但在 NAs 藥物中僅將 ETV、TDF 作為一線選擇，這主要是針對 NAs 耐藥問題。2013 年 NICE《指南》在已往全球指南基礎上有了更進一步的發展，更加強調 CHB 抗病毒治療順序，將 PEG-IFN α-2a 作為 CHB 首選的一線治療用藥 (表 1)。
NICE 是全球頗為重要的衛生技術評價機構，其主要職責是用循證醫學和衛生經濟學工具為醫務人員提供統一的臨床指南和標準。NICE 制定的指南被作為歐洲，乃至全球醫療規範的參考。
因為英國屬於強制性應用藥物經濟學評價指南的國家，NICE 指南往往會在治療決策中綜合考慮藥物經濟學利益。因此，2013 年版 NICE《指南》在討論一個重要的問題：何種方案治療 CHB 具有臨床與成本效果。
針對這一問題，NICE 首先明確將 HBsAg 陰轉和（或）血清學轉換、停藥後持久應答作為理想治療終點，並以此為標準，分析大量已發表的臨床研究與藥物經濟學研究數據，對 PEG-IFNα-2a 和各種 NA 單藥或聯合治療的療效進行了對比，同時應用模型對不同用藥順序進行成本分析。
最終，《指南》確定，PEG-IFN α -2a 治療可在有限療程內實現更高治療目標，無耐藥風險，且最具成本效果比。因此，推薦 PEG-IFN α-2a 為一線治療藥物，TDF 與 ETV 作為二線治療。
3.PEG-IFN α作為一線用藥的臨床意義：權威指南將 PEG-IFNα-2a 推薦為 CHB 的一線治療方案，不單純是對藥物療效的評價結果，更是對相對有限療程治療策略的肯定，這一推薦也更能滿足中國 CHB 患者的治療需求。我國慢性 HBV 感染者約 9 300 萬人，其中 CHB 患者約 2 000 萬例。
大量患者面臨 HBV 長期感染，疾病進展帶來的健康損害以及經濟負擔。面對這種困境，專家建議對於無干擾素治療禁忌證的 CHB 患者應該首先選擇 PEG-IFN α治療，爭取通過有限療程治療實現持久免疫控制，擺脫疾病的長期困擾。
當然臨床使用 PEG-IFNa 治療對醫師的要求相對較高，最主要的是選擇合適時機，即選擇免疫清除期開始治療，並根據患者基線病毒學及生物化學特徵來預測 PEG-IFN α應答。目前的研究結果提示，基線 ALT 較高、HBVDNA 相對較低及 HBsAg 較低者對 PEG-IFNα治療應答更好，因為這群患者絕大多數對 HBV 也已經不再耐受。
例如 NEPTUNE 研究結果顯示，在亞洲 CHB 患者中，PEG-IFN α-2a 治療 ALT 5-10× ULN、HBV DNA 7.6 log10IU/ml 者，停藥後 24 周 HBeAg 血清學轉換率達到 61％。因此，對於 CHB 患者來說如果選擇了合適的治療時機，應用 PEG-IFN α一定會取得較好的臨床療效。
總之，我國實行乙型肝炎疫苗計劃免疫已經超過 20 年，但成人 HBV 感染率仍然較高，由於疾病複雜、隱匿進展，且預後較差，CHB 始終是我國疾病負擔最重的疾病之一。
2013 年版 NICE《指南》推薦 PEG-IFN α作為 CHB 患者的一線藥物，既有理論依據，又有充分的循證醫學證據，肯定了 PEG-IFN α有限療程在 CHB 治療中的價值：可實現理想治療終點，更具成本效果，能幫助患者擺脫長期甚至終身治療的困擾，這正可以解決了中國現階段 CHB 治療不規範、患者依從性差、治療費用持續增加等問題，對臨床實踐具有重要的參考價值。
國內外 PEG-IFNα的個體化治療進展與實施建議
CHB 是難治性疾病，發病機制與臨床表現複雜，病毒、宿主與環境等多種因素均可能影響疾病進展與治療應答，因此，個體化治療始終是 CHB 抗病毒治療的熱點問題之一。根據治療應答指導治療（RGT 治療策略）是 PEG-IFN α個體化治療的重要組成，受到國內外學者的廣泛關注。
1、PEG-IFN α個體化治療的應答預測時間點與指標的研究進展：相關研究主要關注應答判斷的時間點與觀察指標。目前的研究結果顯示，PEG-IFN α治療早期 HBsAg、HBeAg 與 HBV DNA 改變可作為治療應答與療程預測的主要指標。綜合臨床研究結果與實際應用的可能性，HBsAg 與 HBV DNA 水平成為 PEG-IFN α治療期間的應答預測指標。
Piratvisuth 等對 PEG-IFNα-2a 治療 HBeAg 陽性 CHBⅢ期臨床研究的回顧性分析結果顯示，24 周的 HBsAg 水平變化可預測停藥後 HBeAg 血清學轉換的持久性。治療 24 周時 HBsAg 低水平 (≤1 500 IU／ml)、中等水平(1 500 - 20 000 IU／ml) 及高水平 (>20 000 IU／ml) 的患者在治療結束後 24 周的持久 HBeAg 血清學轉換率分別為 54％、26％ 和 15％。
NEPTUNE 研究的結果相似，PEG-IFNα-2a 治療 24 周 HBsAg 低、中、高水平者停藥後 24 周 HBeAg 血清學轉換率分別為 57％、45％ 和 0。
綜合治療期間 HBsAg 與 HBV DNA 水平的改變能夠更好地預測治療結束後的持久應答情況。PEG-IFN α-2aⅢ期臨床研究的回顧性分析顯示，24 周 HBsAg<20 000 IU／ml 且 HBV DNA<1×105 拷貝 /ml 者與 HBsAg>20 000IU/ml 且 HBV DNA>1×105 拷貝／ml 者，停藥後 24 周 HBeAg 血清學轉換率分別為 53％、9％。
在 HBeAg 陰性患者中，PEG-IFN α治療早期 HBsAg 水平改變亦可預測停藥後應答情況。Rijckborst 等的研究結果顯示，PEG-IFN α治療 12 周 HBsAg 水平未見任何下降的患者停藥後持久應答率為 0 - 5％。Moucari 等開展的 PEG-IFN α-2a 治療 48 例 HBeAg 陰性 CHB 的研究結果顯示，HBsAg 水平僅在持續病毒學應答 (SVR) 的患者中明顯下降。
治療 24 周 HBsAg 定量下降 >1 lg10IU/ml 對 SVR 的陽性預測值為 92％。Marcellin 等對 PEG-IFN α -2a 治療 HBeAg 陰性 CHBⅢ期臨床研究的回顧性分析結果顯示，治療 24 周 HBsAg 水平下降≥10％ 者與 HBsAg 水平下降<10％ 者相比，停藥後持久應答率顯著增加 (43％ 與 13％，P=0.0004)。
治療末的 HBsAg 水平對停藥後持久應答也有預測作用，Brunetto 等的研究顯示，PEG-IFN α-2a 治療或聯合 LMV 治療 48 周 HBsAg 水平越低，停藥後 HBV DNA 持久應答率越高，治療末 HBsAg 水平<10IU/ml、<100 IU/ml 和 <1 000 IU/ml 者停藥後 24 周 HBVDNA<400 拷貝 /ml 的比例分別為 88％、66％ 和 40％。
2、PEG-IFN α個體化治療的實施建議：NICE《指南》推薦 PEG-IFN α-2a 作為 CHB 初治患者的首選治療，並要求根據治療 24 周 HBsAg 與 HBV DNA 水平變化情況判斷療效，調整治療方案：
(1) HBeAg 陽性患者 PEG-IFN α-2a 治療 24 周時，HBV DNA 下降≥2 log10 IU／ml 且 HBsAg 水平≤20 000 IU／ml 的患者可以繼續 PEG-IFN α-2a 治療，HBV DNA 下降<2 log10="">20 000 IU／ml 的患者可以換為 TDF 或 ETV 治療；
(2) HBeAg 陰性患者 PEG-IFNα-2a 治療 24 周時，HBV DNA 下降≥2 log10 IU／ml 和（或）HBsAg 水平較基線下降的患者可以繼續 PEG-IFN α-2a 治療，HBV DNA 下降<2 log10 IU／ml 且 HBsAg 無下降者則換用 TDF 或 ETV 治療。
我國《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》（簡稱《專家建議》）自 2010 年就對 PEG-lFN α的 RGT 策略給予了明確的實施建議，並且根據抗 HBV 研究進展與追求更高療效的臨床實際需求，在 2012 年對 RGT 策略進行了進一步的補充與完善：(1) 干擾素治療 HBeAg 陽性患者 24 周時，如 HBsAg 水平下降至≤1 500 IU/ml，繼續治療至 48 周。
對 48 周發生 HBeAg 血清學轉換且 HBsAg 定量持續、明顯下降至 250 IU/ml 以下者，可延長治療至 72 周或更長，爭取實現 HBsAg 清除；對 48 周仍未發生 HBeAg 血清學轉換的患者繼續延長治療至 72 周。如治療 24 周時，患者 HBsAg 水平下降至 1 500 - 20 000 IU/ml，可繼續延長治療至 72 周（圖 3）。
(2) 干擾素治療 HBeAg 陰性患者 24 周時，如 HBsAg 水平下降 >1 log10 IU/ml，繼續治療至 48 周。治療 48 周時，HBsAg 水平<10>10 IU/ml、但仍持續穩定下降的患者可繼續延長治療至 72 周或更長，爭取 HBsAg<10IU/ml（圖 4）。
相對於 NICE《指南》的推薦，《專家建議》提出的 PEG-IFN α的 RGT 策略更符合中國國情。
與英國 CHB 首選 PEG-IFNα治療的情況不同，目前我國 CHB 抗病毒治療中 PEG-IFNα的應用還較為有限，使用 PEG-IFN α的患者以干擾素優勢患者，即基線高 ALT 與低 HBV DNA 水平者為主，這類患者預期經過 48 周 PEG-IFN α治療可實現較高的停藥後持久應答。
因此臨床關注的是如何進一步提高治療應答，例如對於 48 周應答更好，但未獲得完全應答的患者給出了延長治療的建議，這是以更高的治療目標，甚至 HBsAg 清除或血清學轉換為治療目標。在臨床實踐中，應根據臨床實際需求靈活應用這些建議。
3、PEG-IFN α治療 NAs 經治患者的研究探索：除了現有的推薦外，NICE《指南》對今後 CHB 診療的研究方向也給予了建議，這包括 TDF 長期治療的安全性評估等問題。基於我國的 CHB 診療現狀，也有一些迫切需要關注的問題，其中 NAs 經治患者的處理是非常重要的問題。
NAs 長期治療部分應答者包括僅病毒學應答者與病毒學應答且出現 HBeAg 清除甚至血清學轉換的患者，這些患者雖已取得部分應答，但難以實現停藥後持久應答，無法安全停藥。Chaung 等的研究結果顯示，接受 NAs 治療的患者即使在出現 HBeAg 血清學轉換後停藥，仍有 90％ 發生病毒學復發 (HBV DNA>100 U/ml)。
隨著臨床干擾素應用經驗的積累，我國學者逐步開展了針對 NAs 經治患者的臨床研究，目前較為一致的結果是 PEG-IFN 治療長期 NAs 治療部分應答者可實現較高的 HBeAg 血清學轉換率與 HBsAg 清除率，使患者獲得安全停藥的機會。
Li 等對 192 例 2 年以上 NAs 治療未獲得 HBeAg 清除或血清學轉換者，分別給予 NAs 繼續治療或加用 PEG-IFN 治療 48 周，停藥後隨訪 24 周，結果顯示加用 PEG-IFN 能提高聯合應答率（HBeAg 清除且 HBV DNA<2 000 U/ml，12. 8％ 與 60.2％）。
Yu 等的前瞻性、對照研究納入經 NAs 治療獲得病毒學應答，且 HBeAg 低水平 (<50 S/CO) 或 HBeAg 清除但抗 -HBe 仍為陰性的患者，分別給予 NAs 繼續治療或換用 PEG-IFN α治療，結果顯示，治療 48 周換用 PEG-IFN 組 HBeAg 血清學轉換率顯著高於繼續 NAs 治療組(66.67％ 與 2.50％，P<0.01)。< p="">
Ning 等用 ETV 治療 1-3 年 HBV DNA<1 000 拷貝 /ml、 HBeAg 水平 < 100 PEIU/ml 的患者，給予序貫 PEG-IFN α-2a 治療 48 周或繼續 ETV 治療，結果顯示，ETV 治療組 HBV DNA 檢測不到且 HBeAg 清除，HBsAg 定量 <1 500 U/ml 者換用 PEG-IFN α-2a 治療後 HBsAg 清除達 22.2％。
實際上，結合 NICE《指南》與我國臨床實踐考慮，NAs 經治患者所面臨的問題及目前的研究現狀提示了 PEG-IFN“一生一試”在不同情況下的必要性與可能性：首先，對於 CHB 患者，尤其是優勢患者應考慮首選干擾素治療，爭取通過有限療程治療實現停藥後持久應答；其次，對於未能在初治時選擇 PEG-IFN 的 NAs 經治患者，仍有機會採用 PEG-IFN“一生一試”追求停藥後持久應答。
