顱腦創傷中的ICP監測--放棄還是一個新的開始？

　　顱內壓監測（intracranial pressure，ICP）應用於臨床已有50多年，儘管缺乏Ⅰ級證據，但國內外顱腦外傷診治指南都將ICP監測作為常規監測手段之一給予推薦。然而2012年12月新英格蘭醫學雜誌上發表了美國學者Chesnut RM等Benchmark Evidence from South America Trials: Treatment of Intracranial Pressure (BEST:TRIP)研究結果，引起了國、內外學者的關注和熱議。因為這是ICP監測應用於重型顱腦外傷療效評估的第一個隨機、對照、前瞻性研究結果，其結論為：對於重型顱腦外傷患者，將目標集中於控制ICP在≤20mmHg內治療模式的療效，並不優於以影像和臨床監測的治療模式。
　　如何準確解讀這一研究結果？臨床醫生是否需要改變目前對顱腦創傷的監測和治療策略？也就是說在診治顱腦外傷患者時，ICP監測是否還需要作為常規監測手段之一繼續應用呢？
　　不少學者對該研究進行了解讀，對於其方法學、短期結果和結論雖無爭議，但也存在許多不同的解讀觀點和對ICP監測應用的看法。結合文獻和筆者的經驗，對目前主要爭議問題進行如下的探討和總結。
　　一、缺乏普遍性
　　BEST:TRIP研究是在南美洲的玻利維亞4家和厄瓜多爾2家醫院進行的。由於經濟和醫療水平的限制，使得該RCT研究存在如下差異性：（1）院前急救的不足，使得更重的傷者不能得到及時的救治而在院外即死亡（該地區的死亡率是院前急救完善地區的2～3倍），因此該組的入選患者的傷情可能相對較輕，還可能存在缺氧、低血壓等加重繼發性腦損害發生的因素，入選患者可能失去幹預治療發揮作用的最佳時機；（2）ICU的綜合設施和治療水平，和發達國家和地區存在差異，而完善的創傷監護治療能夠有效降低顱腦外傷死亡率已經得到證實；（3）由於缺乏康復治療，傷者離開ICU和出院後不能得到有效的後續治療，而顱腦外傷患者長期隨訪結果受後續治療的影響很大；（4）該地區ICP監測尚未常規開展，因此該研究中研究者對ICP監測管理和指導臨床診治經驗不足的侷限性，可能限制了ICP監測作用的體現；（5）ICP監測組初始ICP≥20mmHg者僅佔37％，而部分患者無院前有效急救措施的狀況下，在傷後1h後才被送至醫院，這樣的患者可能對控制ICP的治療本身無明顯的差異存在，或者已經失去體現干預措施差異的時機。上述的差異性，使得BEST:TRIP研究的普遍性受到質疑。
　　二、監測方法和監測時程的侷限性
　　國內外顱腦外傷ICP監測指南都將腦室內ICP監測作為首選，其優點是監測ICP的同時可引流CSF有助於顱內高壓的控制。而BSET：TRIP研究採用的是腦實質內的ICP監測，而且該研究中採用腦室外引流的比例，兩組分別僅為1％和2％，明顯限制了引流CSF在控制顱腦外傷後ICP增高的作用。
　　雖然顱腦外傷後ICP監測的時程，尚缺乏停止監測指證的規範化觀點，但理論上應該在腦水腫高峰期後才應該中止。文獻報告重型顱腦外傷後顱內高壓的高峰期差異很大，為1d～2周。Stein等對191例傷後6h內入院的重型顱腦外傷患者採用ICP監測持續7d以上的研究發現，97.9％患者有顱內高壓發生，傷後84～180h區間平均ICP和ICP＞20mmHg及＞30mmHg的次數百分比，均顯著高於傷後84h內（p＜0.01），而且傷後84h後ICP的增高和預後不良存在顯著的相關性（p＜0.05）。該研究顯示重型顱腦外傷傷後早期就會有ICP的增高，但高峰期在急性期的後半周，這一結果對於重型顱腦外傷ICP和重症監護治療的時程確定都有啟示作用。
　　但BEST:TRIP研究中ICP監測組的監測時間平均僅為3.6d（2.0～6.6d），文中並未說明停止監測的指證以及隨後如何進行ICP的評估和進行相關的治療；而且ICP監測組ICU的平均治療時間為12d，長於常規監測組的平均9d時間，但在ICU控制ICP針對性治療的時間前者明顯短於後者（3.4d：4.8d，p＝0.002）。可能存在監測時程過短、停止ICP監測後針對ICP的治療又回到經驗性治療，從而導致ICU治療時間延長的缺陷。
　　三、ICP監測組干預閾值的單一性
　　BEST:TRIP研究中ICP監測組無論手術治療與否以及病程的哪個階段，都一律將20mmHg作為治療閾值或目標，這雖然是RCT研究中所必須的方法，但完全排出了不同患者個體化差異存在的事實，是該研究的主要缺陷之一。對於已手術去除骨瓣減壓的患者，20mmHg的ICP可能已經是偏低的壓力；而對於存在顳葉腦挫裂傷者，20mmHg的ICP可能是將導致腦疝的狀態。同樣是20mmHg的干預閾值，對於前者可能是過度醫療而後者可能是醫療不足。早在2007年Miller等就根據研究結果強調顱腦外傷患者ICP閾值的不確定性和需要根據個體化狀態進行治療方案的調整。同時許多學者指出，BEST:TRIP研究中由於入選者傷情相對較輕（初始ICP＞20mmHg僅佔37％），20mmHg的干預閾值設定可能本身也無法體現治療上的差異存在。
　　四、其它爭議
　　由於樣本量偏少，BEST:TRIP研究的發生Ⅱ型統計錯誤的危險性很大，因為324例的樣本量，要獲得10％的GOS預後良好增加，其影響功效僅有40％。同時該研究中主要預後評估，採用的是21項測試的加權方法，其中12項為神經心理測試，而神經心理測試的結果和傷後評估時間節點影響很大；而採用或結合採用更為普遍應用的改良Rankin評分評估，可能更為合理。
　　入選者中，包括了初始GCS在8分以上，隨後病情惡化意識狀態惡化者，這部分患者的繼發性損傷可能更重，其預後和初始GCS在8分以下者本身就存在傷情的差異，應該進行亞組的統計分析。
　　非常值得注意的問題，是ICP監測組和常規監測組所才採用的降低ICP治療的強度和在ICU的治療時間均存在顯著性的差異（＜0.01）。ICP監測組在ICU中降低ICP的平均治療時間為3.4d（1.1～7d），而常規監測組則為4.8d（2.3～7.4d）。常規監測組在ICU治療期間，採用了更多的高滲鹽水、過度通氣，而ICP監測組則採用了較多的巴比妥療法。降低ICP治療強度和方法上的顯著差異存在，可能影響兩組預後的統計學結果。
　　五、BEST：TRIP研究的啟示和ICP監測的應用及研究方向
　　BEST:TRIP研究結果的發表，是否意味著顱腦外傷中ICP監測應該減少或中止呢？包括該研究作者在內的絕大多數學者認為，不應否認ICP監測在顱腦外傷診治中評估ICP狀態、早期發現進展性損害發生、預測預後和指導治療策略及方法調整的量化監測指標價值。Mattei指出該研究無可爭議的結果，就是填補了文獻上顱腦外傷文獻上的空白：既缺乏證據（absence of evidence）到證據無效（evidence of absence）。盡BEST:TRIP研究是I級證據，而且結果顯示ICP監測組的臨床預後和常規監測組並無統計學上的差異，綜合上述的理由絕大多數的學者認為目前的臨床和研究工作，不應該受其影響而減少或停止ICP監測的應用，回到經驗性治療的老路上。如果沒有ICP監測，僅僅依靠臨床和影像學評估，對於傷情危重已經採用鎮靜、肌松、低溫治療者，如果臨床發現病情變化則需要停用上述治療而搬動患者進行相應檢查，這樣的給患者造成的ICP增高反跳等損害則更加嚴重。
　　Farahvar等報告了前瞻性總結20家創傷中心診治重型顱腦外傷的資料結果，其中1202例ICP監測者和同期244例無ICP監測者相比較，ICP監測組傷後2周的死亡率為19.6％，顯著低於無ICP監測組的33.2％（p=0.02）。他們的結論為重型顱腦外傷ICP靶向治療中，應該有ICP監測的指導。
　　許多學者認為，BEST：TRIP研究結果為顱腦外傷的診治提供了很多啟示，也為今後的研究指明瞭方向：（1）顱腦外傷患者的個體差異性很大，而且迄今為止我們對顱腦外傷後ICP增高病理生理過程，還缺乏確切的認識和掌握；（2）ICP監測的價值不僅僅在於數值（number），更重要的是信號（signal）所傳遞的顱腔內代償儲備和腦血管反應性的信息，而這些有價值的信息觀察還沒有得到充分的認識、普及和用於指導臨床診治方案；開發出實用性軟件，使得ICP波形和數值能夠在監護設施內得到更廣泛地實時、常態應用，使其發揮類似於心電圖指導心臟疾患診治作用的階段，才是ICP監測的理想階段；（3）目前指南和臨床實際中，對顱腦外傷後ICP增高的診治理念過於簡單化，20mmHg的ICP干預閾值可能過低，或者說並不能適用於所有的患者和病程的全部時間段內，更應高強調個體化的診治方案調整；正如合理腦灌注壓在60～90mmHg範圍內一樣，確定患者個體化危急ICP（Critical ICP）對於患者的治療策略選擇至關重要，也許該閾值是25mmHg或30mmHg更為合理；（4）綜合傷後GCS、影像學所見和臨床評估，篩選出不同亞組的顱腦外傷患者，以便細化ICP監測在診治中的作用；因為只有對針對ICP增高治療措施有反應者，才能體現出治療後療效的變化；（5）ICP監測的應用和研究，要結合多元化的其它監測技術和手段，如腦氧監測、腦微量透析、腦血流監測和腦電監測等，以評估腦組織是否能夠維持有效的能量代謝和氧成分供應，確保腦組織整體和局部的代謝平衡；（6）BEST：TRIP研究的結果雖然未能證實ICP監測組有改善預後的統計學差異，但有改善預後的趨勢（ICP監測組和常規監測組傷後14d的死亡率分別為21％和30％；傷後6個月的死亡率分別為39％和44％，預後良好率則分別為44％和39％）。同時該結果也並不意味著ICP監測和臨床及影像學監測相結合的方式不是一種有效的策略，這也是今後臨床研究的方向之一。
　　需要強調指出的是ICP監測只是一種迄今為止為數不多的腦功能狀態直接監測的一種方法，該方法本身並不會改變患者的最終預後。而根據ICP監測所提供的數值和波形發展趨勢，並有效解讀所傳遞顱腔內代償儲備和腦血管反應性的信息，在不可逆性腦損害發生之前採用必要和有效的干預措施，才有可能獲得療效的改變，因為對於顱內高壓者，干預措施應該越早越好。因此ICP監測用於顱腦外傷診治的應用是headstone or a new head start的回答，應該是後者。