老年人結直腸癌的化學療法

　　結直腸癌（CRC）是老年易患疾病，根據 SEER 數據，約 70％ 患者年齡超過 65 歲，40％ 超過 75歲。近年來，由於治療方法的改善，CRC 患者的總體生存明顯改善，但老年患者生存改善並不明顯。韓國 Kim 醫師近期在 WJG 雜誌上就老年CRC 化療進行了綜述。
　　治療現狀概述
　　老年患者生存結果不佳與很多因素有關，如經濟條件較差、有限的健康資源和較多併發症。治療不充分可能是導致老年 CRC 生存率低的最主要因素。治療不充分的原因包括不充分介入性診斷評估、手術不徹底、化療強度不足。
　　1、 老年 CRC 患者分期不充分，手術率、輔助或姑息性化療 / 放療率均下降。
　　荷蘭研究顯示 1 年生存的老年 CRC 患者的長期預後與中年患者相似，說明身體狀態良好的老年患者可以從較強的治療如手術、輔助化療 / 放療、姑息化療中獲益。而身體狀況較差的老年患者治療重點要放在姑息治療上，生理年齡不應當是輔助或姑息化療的禁忌。
　　2、 缺少老年患者的治療指南可能是治療不充分的重要原因。
　　老年患者通常不納入臨床試驗，因此缺少以證據為基礎的優選治療方案。臨床醫師確定老年患者治療方案時通常是根據普通人群數據進行，但這種結論外推對合並症多、認識功能下降的老年患者來說是危險的。
　　老年患者的評估
　　評估治療獲益能否大於併發症或死亡風險，這是老年 CRC 患者治療中需要權衡的主要問題。
　　老年患者意味著與年齡相關健康問題（如合併症、殘疾、生理功能和認知功能下降等）的增加和癌症發生率增加，如何正確選擇患者進行有效而安全的治療就成為關鍵。
　　老年化狀態應進行老年評估（CGA），深度評估老年患者的併發症、死亡、與其生命，以做出正確的治療選擇。CGA 是預測老年患者生理功能年齡的重要工具，評估患者的合併症、營養狀態、認識功能、社會經濟狀態、用藥史和老年綜合徵等。
　　CGA 能幫助醫師為老年患者制定合理治療計劃，但耗時較長，現在也用一種簡單 CGA 進行癌症特異性的老年評估（CSGA），評估時主要涉及 7 個方面，包括功能狀態、合併症、用藥史、認知功能、生理狀態、社會功能與支持、營養狀態。
　　結腸癌的術後輔助化療
　　輔助性化療主要用於 III 期和高危 II 期結腸癌，臨床對藥物毒性比較關注，因而老年患者較少接受術後輔助化療。回顧性研究顯示只有 55％ 老年患者在根治術後 3 個月內接受了輔助化療，且隨著年齡增加接受治療的比例迅速下降。
　　1990年至 2004 年期間，術後 5-FU/LV 是 III 期結腸癌標準治療，死亡可下降 26％。5-FU/LV 化療在 PFS、DFS 和OS 上對老年和青年患者療效相當且毒副作用無明顯增加。口服卡培他濱療效不遜於 5-FU/LV 化療，且毒副作用更小。2004 年MOSAIC 試驗證實 5-FU/LV 聯合奧沙利鉑改善 III 期結腸癌患者的 DFS 和 OS，但對老年患者輔助性 5-FU/LV聯合奧沙利鉑是否獲益仍有爭議。回顧性研究顯示 75 歲以上 III 期結腸癌老年患者治療中加入奧沙利鉑生存獲益很小；另有研究顯示加入奧沙利鉑對DFS 和 OS 無明顯改善；多個試驗結果亞組分析未顯示奧沙利鉑可使老年患者獲益，甚至有降低生存的趨勢。
　　總之，5-FU/LV 或卡培他濱用於老年患者術後輔助治療的療效與年輕患者相似，尚無前瞻性試驗證實含奧沙利鉑方案對老年患者有益，但對於 70 歲以上患者是否進行含奧沙利鉑方案化療需要個體化考慮。
　　直腸癌的輔助放化療
　　年輕局部進展期直腸癌患者的標準治療模式是聯合全直腸繫膜切除術、放療和化療。臨床對綜合治療的獲益關注度不及相關併發症，因而老年患者較少採用這種聯合治療模式。
　　研究顯示直腸癌圍手術期放療能減少局部復發風險和死亡風險，但放療相關的非癌症相關死亡（如心血管疾病、放射性腸炎、高血壓等）率較高。
　　目前尚無老年直腸癌圍手術期放化療的隨機研究結果。回顧性研究表明術前放化療增加 70歲以上患者保肛手術機會，但關於耐受性結果有爭議。有研究認為老年患者的耐受性和治療反應與年輕患者相似，但也有研究表明大部分老年患者需提早結束治療、或治療中斷或降低治療劑量。這表明老年直腸癌患者進行聯合治療時要更謹慎。生理年齡並不是老年患者不能接受直腸癌治癒性治療的限制因素，推薦老年患者要多學科協作實行個體化治療。對醫學狀態允許的老年患者應考慮使用對年輕患者有效的聯合治療模式。
　　轉移性 CRC 的姑息化療
　　過去 10 年裡，由於生物靶向藥物的出現、手術技術的發展，轉移性 CRC 治療飛速發展。現代轉移性 CRC 化療包括各種活性藥物如 5-FU/LV、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗、阿柏西普和瑞格非尼。
　　細胞毒化療
　　細胞毒化療是轉移性 CRC 的主流治療手段，多個研究證實老年患者聯合化療有效且耐受良好。
　　5-FU/LV 和卡培他濱是應用最廣的 2 種藥物，老年患者的耐受性與療效都不遜於年輕患者。
　　伊立替康可用於轉移性 CRC，研究表明老年對伊立替康治療的 OS 和 PFS 無影響，但增加 3/4 級腹瀉和中性粒細胞減少風險，使用此藥應謹慎。
　　還有研究證實無論是老年還是年輕患者，伊立替康聯合 5-FU/LV 或卡培他濱的 ORR 和 PFS 優於 5-FU/LV 或卡培他濱治療，而且毒性似乎也沒有明顯增加。
　　奧沙利鉑方案如 FOLFOX、XELOX 或伊立替康 + 奧沙利鉑，對轉移性 CRC 有效。但對老年患者治療中加入奧沙利鉑，似不改善 PFS，為儘量減少毒性可以採取 stop-and-go 策略。
　　總之，大部分試驗顯示姑息性細胞毒治療對老年患者轉移性 CRC 的療效和毒性與年輕患者相似。對 PS 評分好的老年患者要考慮聯合化療，而對體力狀態不佳的老年患者可以採用單藥或是 stop-and-go 策略治療以減少毒性。
　　靶向治療
　　靶向治療明顯改善各種惡性腫瘤的治療結果，已有研究評估貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗治療老年轉移性 CRC 的療效。
　　傳統化療中加入貝伐單抗能明顯改善 65 歲以上患者的 PFS 和 OS，但也增加動脈血栓事件（ATEs），其它毒副作用沒有明顯增加。貝伐單抗聯合卡培他濱就是有效且耐受良好的一個方案。
　　在試驗研究中西妥昔單抗和帕尼單抗較少用於老年患者一線治療轉移性 CRC，可以單藥或是與伊立替康聯合治療老年患者，有效性不遜於年輕患者。現有研究表明 KRAS 無突變意味著更高的治療反應率與 PFS，因此需要治療前明確 KRAS 狀態。
　　靶向治療老年轉移性 CRC 患者看起來非常有前景，因為有效性好，且毒副作用少於傳統細胞毒化療。但是因為靶向治療能導致一些特殊的毒副反應，使用時要嚴密監控、早期發現毒性。
　　結語
　　儘管 CRC 是導致老年癌症相關死亡的主要原因，但老年患者常常不被納入臨床試驗，分期和治療也不充分。老年本身並不是輔助或姑息治療的限制因素，要仔細 CGA 評估後決定治療方案。所有患者的處理都要在多學科協作環境下，治療要個體化。
　　5-FU/LV和卡培他濱作為老年 III期結腸癌的輔助治療，與年輕患者一樣受益，不增加毒性；聯合治療仍有爭議，但聯合治療模式可謹慎用於局部進展期老年直腸癌患者；轉移性 CRC老年患者可考慮聯合化療，對體弱老年患者可採用單藥或 stop-and-go 策略；靶向治療有效且毒性較低，也可用於老年轉移性 CRC。