多囊卵巢綜合徵(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡女性常見的內分泌代謝紊亂性疾病,表現為無排卵、高雄激素血癥及超聲顯示卵巢的多囊性改變,約60%PCOS伴有肥胖。肥胖伴有的代謝綜合徵主要包括2型糖尿病、PCOS、高血壓、睡眠呼吸暫停及高脂血症。減重手術治療2型糖尿病已被廣泛認可,而對PCOS的作用文獻報道尚少。PCOS能否同2型糖尿病一樣,成為用代謝手術治療的疾病,是值得深入研究的課題。
一、多囊卵巢綜合徵及其代謝改變
目前全球範圍肥胖人群比例在不斷增加。肥胖通常伴有代謝綜合徵。根據鹿
特丹標準,PCOS系一複雜的、累及育齡婦女的內分泌綜合徵,表現為停止排卵、高雄性激素血癥,以及多囊卵巢,女性人群發病率約為8%。PCOS可見於肥胖、亦可見於非肥胖群體;同樣,肥胖女性可以、亦可不伴有PCOS。目前資料表明,肥胖女性至少30%伴有PCOS;而肥胖與PCOS是否有必然聯繫仍不清楚。
同正常體重PCOS相比,超重或肥胖PCOS女性更容易發生月經紊亂、多毛症、空腹血糖升高、胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停、激素與脂類代謝紊亂,以及不孕症治療成功率降低。肥胖與PCOS的關係可能是多因素、且相互聯繫的。 肥胖和PCOS都可以獨立的導致胰島素抵抗、高雄性激素血癥及停止排卵。高胰島素血癥增加睪酮合成,減少性激素結合球蛋白生成,從而增加了遊離雄性激素水平。此外,這一機制也使下丘腦皮質軸功能異常,卵巢中卵泡閉鎖,以及高雄性激素血癥[5]。PCOS也可導致血清瘦素水平升高、瘦素抵抗,以及有關脂肪因子代謝異常。在肥胖背景下,脂肪因子可以導致高胰島素血癥,同時直接作用於卵巢,抑制卵母細胞成熟,從而導致不孕。
PCOS存在多方面代謝異常。其屬於代謝綜合徵的一種,或代謝綜合徵系其表現之一,界限尚不清楚。鑑於PCOS與代謝綜合徵的表現重疊,有作者認為PCOS可以作為代謝綜合徵女性亞型,稱之為XX綜合徵,並將其定義為絕經前期女性代謝綜合徵加上高雄性激素血癥和停止排卵[7]。半數以上PCOS合併高胰島素血癥與糖耐量受損。年輕PCOS即可伴有高血壓,甚至在青少年患者就能觀察到血壓調節機制的異常。PCOS高血壓患病率是普通人群的2倍。同時伴有低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯增高,高密度脂蛋白膽固醇降低,頸動脈內膜增厚等血脂異常,發生致命或非致命性心血管事件的概率增加。40%PCOS患者在50歲之前合併糖尿病。約40%青少年PCOS伴有代謝綜合徵,而在合併肥胖的青少年人群中患病率更高(>60%),可見即使對年輕患者而言,肥胖明顯加重代謝異常的發生。
二、減重手術對PCOS的作用
生活方式改變是PCOS的一線治療。體重下降可以改善肥胖伴有PCOS患者的胰島素抵抗和血清瘦素水平,同時使性激素結合球蛋白升高。血清胰島素和瘦素水平下降使排卵功能得以改善。體重下降5%即可使月經不調與多毛症得以改善,恢復空腹胰島素和血糖水平,減少卵巢囊泡數量[9]。然而,對於病態肥胖患者來說,僅憑生活方式轉變和結構性減肥計劃很難獲得和維持適當的體重下降。減重手術對肥胖伴有PCOS的作用包括在四個方面:(1)減輕體重,改善形象,恢復自信。(2)恢復正常月經週期,改善排卵,促進自然受孕。(3)雄性激素下降,性激素結合球蛋白升高。恢復雌/雄激素比值,改善多毛,恢復女性特徵。(4)改善胰島素抵抗,緩解糖尿病、高血壓等代謝綜合徵。
一項對17例PCOS患者接受腹腔鏡胃旁路或胃束帶術的隨訪報告表明,術後多數患者恢復正常月經(12/17)和自主排卵(10/12),多毛症得以改善,雄激素水平降低,HOMA-IR降低達50%。另一項回顧性研究分析24例合併代謝綜合徵的PC0S患者胃旁路術後超過2年隨訪中,所有患者都恢復了正常月經週期,一半以上多毛症得以治癒,3個月內糖化血紅蛋白從8.2%下降至5.1%,高血脂、高血壓和糖尿病幾乎全部痊癒。筆者先前報道的11例腹腔鏡胃袖狀切除治療PCOS的資料,10例(10/11)術後3個月內月經恢復正常週期,其中6例術前稀發排卵的患者均恢復正常排卵,4例術前高雄激素血癥患者術後3個月雄激素水平均恢復到正常範圍,4例多毛患者術後3~6個月Ferriman-Gallwey多毛評分降至5分以下。因此減重手術在有效降低體重的同時,對PCOS有肯定的治療效果。
Skubleny等一組資料表明,減重手術明顯改善月經不調、多毛、不育等PCOS的表現。月經不調改善率達50%,30%多毛得以改善。PCOS發生率下降40%。然而,作者認為PCOS的病理生理基礎依然存在。減重手術並非治癒了PCOS,而是單純的體重下降減輕了其受損的病理過程,並導致PCOS臨床表現的改善。有研究發現,病態性肥胖女性減重手術後體重下降對PCOS的作用,同改善胰島素抵抗與降低遊離睪酮的藥物治療效果相似。減重手術後PC OS改善至少部分獨立於體重下降,與減重手術改善其他代謝綜合徵的機制一致。筆者所做PCOS減重手術後,往往在術後3~5天恢復首次月經,部分病人就此月經恢復正常,並在短期內出現睪酮下降,雄/雌激素比值恢復正常。同時伴有的糖尿病、高血壓迅速緩解。這一現象顯然不能用體重下降來解釋。減重手術治療PCOS的機制,必然同其改善或治癒其他代謝綜合徵一致。不同的減重手術方式都能不同程度的改善代謝綜合徵,目前提出的各種假說尚不能對此做出合理的解釋。筆者提出胃中心假說,即涉及到胃的手術能夠改善代謝綜合徵,是由於胃粘膜可能產生未知的因子,減重手術後食物對胃的刺激減少或消失,此未知激素釋放減少,從而導致胰島素抵抗等代謝綜合徵的病理生理基礎發生改變。
鑑於減重手術對PCOS有很好的治療作用,那麼值得考慮的問題是PCOS是否應該作為減重手術的指證? 在歐美國家,目前減重手術的指證包括BMI≥ 40 kg/m2 or BMI≥35kg/m2,伴有代謝綜合徵,同時評估患者精神健康狀況、減重治療歷史,以及充分理解手術過程。考慮到胰島素抵抗以及類似於代謝綜合徵,PCOS應該屬於肥胖的伴發疾病。因此對於任何BMI≥35,並伴有PCOS者作為手術對象。值得指出的是,歐美國家廣泛採用的減重手術標準是基於1991年版的NIH減重手術指南。該指南發佈25年來,減重手術技術和安全性取得很大進步。其手術目標也從以前的單純減重,發展為同時治療代謝綜合徵。因此這一指南需要進行修訂。我國減重手術治療2型糖尿病的指南,提出BMI>27.5可以考慮手術治療。對於減重手術治療PCOS,尚需要制定相應的指南。同減重手術治療2型糖尿病一樣,減重手術治療PCOS的前提,是需要有一定程度的肥胖。對於不伴肥胖的PCOS,減重手術難以取得滿意療效。
三、減重手術對妊娠的影響
肥胖伴有PCOS者減重手術後月經不規則得到改善,同時雄性激素降低,性激素結合球蛋白增高,黃體生成素(LH)和促卵泡素(FSH)水平升高,排卵功能改善。研究表明,減重手術後PCOS患者有更高的懷孕率和較低的流產率。110例不孕肥胖患者術後有69例懷孕,術後BMI下降>5預示未來2.5年內懷孕的幾率增加。有研究指出,相比於減重手術前需要藥物治療以增加懷孕幾率,術後3年這種需要明顯減少,並且術前無排卵的女性在手術後無需藉助促排卵藥物或體外受精而懷孕。筆者近3年83例肥胖伴有PCOS患者有妊娠意向者,減重手術後10例自然妊娠,1例已順利分娩。
肥胖伴PCOS減重手術後妊娠是否安全? 其安全性是否優於未接受減重手術者? 大量研究表明,減重術後妊娠是安全的。一項288例妊娠前是否行減重手術 的對照研究結果表明,接受減重手術者罹患妊娠期高血壓和糖尿病及剖腹產的幾率降低,分娩時間和新生兒低體重減少。該組出現8例減重手術相關併發症:3例貧血,3例胃腸道不適,另有2例胃束帶滑脫。另一項對照研究結果表明,減重手術可治癒妊娠期糖尿病,但未減少妊娠期高血壓的發生;產後出血、子宮內膜炎和巨大胎兒的發生率降低,但早產兒的發生率較高。對於減重手術後出生嬰兒的長期狀況瞭解尚少。亦有研究表明,母親接受減重手術後出生的孩子,其成人後發生肥胖概率將減少約50%。
減重手術後多長時間妊娠比較合適? 通常認為接受減重手術後需要至少12個月才能懷孕,這是體重減輕和代謝異常恢復所需要的時間。體重減輕最快的時期是手術後3~8個月,在這一體重迅速減輕的情況下,理論上容易出現營養和維生素缺乏。一項胃束帶術後妊娠資料顯示,7例術後數月或1年內意外懷孕者,5例成功分娩,2例流產。一項較大樣本研究資料表明,104例減重手術後1年內(平均7個月)妊娠,與385例術後1年以上(平均56.7月)孕婦進行比較,在合併疾病(高血壓、妊娠期糖尿病、貧血)、胎兒結局(宮內生長遲緩、羊水過少、巨大胎兒、出生體重、Apgar評分、圍生期死亡),或分娩併發症(誘導分娩或加強宮縮、產後出血、早產或手術分娩)等方面並無明顯差別。由於多數肥胖伴PCOS在減重手術前月經不規則或缺乏,無採取避孕措施習慣。減重手術後月經和排卵恢復,多數屬意外(計劃外)妊娠。綜合上述資料,可以認為減重手術後8個月以上,在產科醫師嚴密監護下的妊娠過程是安全的。